189609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású új purin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 609 2 oxi-metoxi-1 ,4-butándiil-dibenzoát keverékét vízlégszivatiyúval létesített vákuumban 140°C hőmérsékleten melegítjük addig, amíg a keverék cseppfolyós olvadékká alakul. További 10 perces hevítés után a reakcióelegyet lehűtjük, és keverés közben 150 mg p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá. Ezután további 20 percen át ismét vízlégszivattyúval létesített vákuumban melegítjük, majd lehűtjük, és víz hozzáadása után háromszor extraháljuk diklór-metánnal. A szerves kivonatokat egyesítjük, és sorrendben mossuk telített nátrium-(hidrogén-karbonát)-oldattal, kétszer vízzel és végül telített konyhasóoldattal. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a szárítószert kiszűijük, a szürletből az oldószert vákuumban lepároljuk és a habszerű, sárga maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítjuk. Az első eluálást diklór-metánnal végezzük a nem-purin jellegű melléktermékek eltávolítására, és ezt követően 1 : 1 arányú hexán-etil-acetát eleggyel eluálunk. Ez utóbbi oldat bepárlása után színtelen olajat kapunk, melynek NMR színképe összhangban van a 2-acetoxi-3-(2,6-diklór-9H-purin-9-il)-metoxi-l ,4-butándiil-bienzoát várt szerkezetével. 11,5 g 2-acetoxi-3-(2,6-diklór-9H-purin-9-il)-metoxi-1,4-butándiil-dibenzoát, 2,6 g nátrium-azid és 50 ml 1 : 1 térfogatarányú vizes etanol elegyét refluxfeltét alatt keverés közben 4 órán át forraljuk. A heterogén keveréket vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet és étert adunk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk éterrel, az éteres kivonatokat egyesítjük, szárítjuk, bepároljuk. így 2-acetoxi-3-2,6-diazido-9H-purin-9-il)-metoxi-l ,4-butándiil-dibenzoáthoz jutunk, melynek NMR és IR színképe összhangban áll a várt szerkezettel, 5.0 g 2-acetoxi-3-(2,6-diazido-9H-purin-9-il)-metoxi-1,4-bufándiil-dibenzoát, 200 ml tetrahidrofurán és 20 ml metanol oldatához 190 mg 5%-os csontszenes palládium-katalizátort adunk, és szobahőmérsékleten 4 atmoszféra hidrogénnyomáson 3 napon át rázatjuk. Ezután az elegyet celiten átszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A szirupszerű maradékot metanolban átkristályosítva 2-acetoxi-3-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-metoxi-l ,4-butándiil-dibenzoáthoz jutunk, op.: 192—194°C. 2.0 g 2-acetoxi-3-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-metoxi-1,4-butándiil-dibenzoát, 100 ml metanol és 35 ml 40%-os vizes metil-amin oldat elegyét 1 órán át forró vízfürdőn melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot alaposan átdolgozzuk éterrel az N-metil-benzamid eltávolítása végett, majd átkristályosítás után kapjuk a 3-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-metoxi-l ,2,4-butántriolt, op.: 167-169°C. 0,7 g (2,4 mmól) 3-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-metoxi-1,2,4-butántriol-, 0,6 g (2,8 mmól) nátrium-peijodát és 50 ml víz keverékét 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reagensek elegyítését követő 5 percen belül csapadék képződik. A keveréket lehűtjük, szűrjük, és a csapadékot vízzel mossuk. Így 2-/(2-amino-l ,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)-metoxi/-3-hidroxi-propanál( kapunk, melynek tömegszínképében m/e = 253 (M ). 150 mg (0,592 mmól) előbbi aldehidszármazék és 20 ml víz oldatához 18 mg (0,47 mmól) nátrium-bór-hidridet adagolunk, utána az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd lehűtjük, és pH értékét 4n vizes sósavoldattal 6-ra állítjuk. A levált csapadékot kiszűrve 9-/9-(2-hidroxi-l-hidroxi-metil-etoxi)-metil/-guaninhoz jutunk, op.: 248- 250°C. 4. példa 9-/(2-Hidroxi-l-hidroxi-metil-etoxi)-metil/-2,6- -diamino-purin előállítása a) 9-/(2-Benzoil-oxi-l-benzoil-oxi~metil-etoxl)-metil/-2,6-diklór-purin előállítása 1,16 h (6 mmól) 2,6 diklór-purin és 2,7 g (7,3 mmól) 2-0-(acetoxi-metil)-l ,3-bisz(0-benzil)-glicerin keverékét vízlégszivattyúval létesített vákuumban mágneses keverővei való keverés közben 155°C olajfürdő-hőmérsékleten körülbelül 25 percen át melegítjük. A kapott tiszta, sárga folyadékot lehűtjük, és az így képződött sűrű, sárga, üvegszerű terméket benzolban oldjuk, és szilikagél-oszlopon (átmérője 6 cm) kromatografáljuk. Előbb benzol és diklór-metán 1 : 1 arányú elegyével és tiszta diklór-metánnal eluálva eltávolítjuk a mellékterméket, majd éter és diklór-metán 1 : 1 arányú elegyével eluálva 1,77 g hozammal kapjuk a 9-/(2-benzoil-oxi-l-benzoil-oxi-metil-etoxi)-metil/-2,6-diklór-purint. Az eluálást 100%-os, tisztított éterrel végezve további mennyiségű 9-izomert kapunk, mely azonban szennyezve van a 7-izomerrel. Az 1 H NMR színkép és a VRK vizsgálat (szilikagélen, az előhívást diklór-metánnal végezve) azt mutatja, hogy a főtermékben csekély mennyiségű szennyezés van jelen. A főtermék sárgásfehér, habszerű anyag. b) 9-/(2-Benzoil-oxi-l-benzoil-oxi-metil-etoxi)-metil/-2,6-diazido-purin előállítása 1,77 g (3,53 mmól) 9-/(2-benzoil-oxi-l-benzoil-oxi-metil-etoxi)-metil-2,6-diklór-purin, 0,45 g (6,88 mmól) nátrium-azid és 10 ml 1 : 1 térfogatarányú vizes etanol heterogén elegyét mágneses keverővei való keveréssel 3 órán át refluxfeltét alatt forraljuk. Az oldószereket vákuumban lepároljuk, és a maradékot, mely olajszerű termék, alaposan átdolgozzzk vízzel a nátrium-klorid eltávolítása céljából. Ezután az olajos terméket forró etanolban felvesszük és lehűtjük. Így kissé rózsaszínes fehér, szilárd anyagot kapunk, melyet kiszűrünk és szárítunk, op.: 144- 145°C. E termék további mennyiségét kapjuk úgy, hogy az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot etanollal alaposan átdolgozzuk. Az így nyert termék tisztasága elegendő ahhoz, hogy az első generációjú termékkel egyesítve használjuk a következő lépés végrehajtásához. Az NMR és UV színképek összhangban vannak a várt szerkezettel. Az UV színkép csúcsai : pH = 1,0 mellett Xmax = 240,305,275 (vállasodás) pH = 1,30 mellett Xmax = 300,270 (vállasodás). c) 9-/2-Hidroxi-l-hidroxi-metil-etoxi)-metil/-2,6-diamino-purin előállítása 1,68 g (3,26 mmól) b) lépés szerint előállított terméket 120 ml 1 : 1 térfogatarányú tetrahldrofurán-metanol elegy ben oldva 118 mg 5%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében 4 atmoszféra kezdeti hidrogénnyomáson 72 órán át szobahőmérsékleten rázatunk. Ezután a keveréket celiten átszűrjük, és a szürletből az oldószereket vákuumban lepároljuk. Az olajszerű maradékot forró benzolban és hexánban felvesszük, ennek hatására megszilár-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
