189609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású új purin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 609 2 X jelentése a fentiekben megadott, alakítjuk. Az a) módszer kivitelezése során a W, W1, Y és Y' védőcsoportokat választhatjuk például az acilcsoportok közül. Ilyen acilcsoportok az 1 -4 szénatomos alkanoilcsoportok-, például az acetilcsoport, aroilcsoportok, például a benzoil-csoport, aril-metilcsoportok, például a benzilcsoport, vagy tri-(l-4- -szénatomos alkil)-szilil-csoportok, például a trimetil-szilil-csoport. Az axil-nietil típusú védőcsoportok eltávolíthatók például hidrolízissel, úgy, hogy a védőcsoportot tartalmazó vegyúletet Raney-nikkel- vagy palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, vagy cseppfolyós ammóniában nátriummal redukáljuk. Az acü típusú védőcsoportok eltávolíthatók hidrolízissel, például úgy, hogy valamilyen amint, például metil-amint vagy trietil-amint használunk, előnyösen víztartalmú közegben. A trialkil-szilil-típusú védőcsoportok eltávolíthatók szolvolízissel, így például alkoholos vagy vizes ammóniaoldattal vagy alkoholízis útján. A (III) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületté a b) módszerrel való átalakítása során a halogénatomot aminocsopoittá alakítjuk át aminolízis, például ammónia segítségével. A c) módszer megvalósítása során egy (IV) általános képletű vegyúletet alkalmas aldehid-redukáló szerrel, így például nátrium-bór-hidriddel, nátrium-cián-bór-hidriddel, tetraetil-ammónium-bór-hidriddel vagy piridint, diboránt, tetrahidrofuránt és trifluor-ecetsavat tartalmazó eleggyel reagáltatunk. A d) módszer megvalósítása során a (VII) általános képletű vegyületek hidrolízisét végezhetjük bázisos körülmények között, így például szerves amin — amilyenek a metil-amin vagy trietil amin - segítségével . Azon (II) - (Vili) általános képletű vegyületeket, melyeket az (I) általános képletű vegyületek előállításához köztitermékként felhasználunk, a szokásos módon állíthatjuk elő, például az 1 523 865. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt eljárások segítségével. Ezek az eljárások olyan köztitermékeken alapulnak, melyek egyszerűen szubsztituált, kereskedelmi forgalomban beszerezhető purinokból előállíthatok, vagy önmagukban jól ismert úton szintetizálhatok, s az irodalomban megtalálhatók, például a fentebb idézett kézikönyvben. így például a (II) és (III) általános képletű vegyületek általában elkészíthetők a d) eljáráshoz hasonló módszerekkel, tehát úgy, hogy egy megfelelő purinszármazékot — melynek molekulájában a 2-, 6- és/ vagy 9-helyzetben adott esetben védőcsoport, így például acilcsoport vagy trialkil-sz.ilil-csoport kötődik - olyan (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, melynek molekulájában a végállású hidroxilcsonortok adott esetben védve vannak az acil- vagy trialkil-szilil-csoporttal, és ezt követően, szükséges és/vagy kívánt esetben, az a) vagy b) eljárásokban való felhasználás előtt az említett védőcsoportok bármelyikét eltávolítjuk. Fgy (II) általános képletű vegyiiletet, melynek molekulájában W és W, bármelyike benz.oil védőcsoportot jelent, úgy is előállíthatunk, hogy a megfelelő 9-bisz-(klór-inetil)-metoxi- 9-bisz(tio-metiI)-metoxi purin analógot benzoilező szerrel, így például nátrium-benzoáttal reagáltatjuk. E reakcióhoz kiinduló anyagként használt purinszármazékot előállíthatjuk például úgy, hogy egy adott esetben 2- és/vagy 6-helyzctben védőcsoporttal ellátott (V) általános képletű vegyúletet egy (IX) általános képletű vegyúlette! - e (IX) általános képletben A és X jelentése ugyanaz, mint előbb - reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyületek szokásos módon állíthatók elő, például úgy, ahogyan ezt a találmány 3. példájában leírjuk, vagy ezekhez hasonló eljárások segítségével. A találmány szerint (I) általános képletű vegyületek, továbbá ezek fiziológiai szempontból elfogadható észterei felhasználhatók állatok, például emlősállatok és ember vírusbetegségeinek kezelésére. Különösen alkalmasak e vegyületek olyan megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, amelyeket különböző DNS vírusok idéznek elő, így például herpeszes fertőzések — amilyenek a H. simplex, varicella vagy zoster, cytomegalovirus - továbbá a hepatitis B és Epstein-Barr vírusok által előidézett fertőzések leküzdésére. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá papilloma vagy verruca vírusfertőzések kezelésére vagy megelőzésére. Az embergyógyászatban való alkalmazáson kívül a találmány szerinti (l) általános képletű vegyületek más állatok, így például más emlősállatok vírusbetegségeinek kezelésére vagy megelőzésére is alkalmazhatók. E vegyületek különösen alkalmasak például a ló rhinopneumonitis (orr- és tüdőgyulladás) megbetegedések kezelésére. Az. (1) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, továbbá ezek fiziológiai szempontból elfogadható észtereit (ezeket a következőkben együttes névvel hatóanyagoknak nevezzük) bármely megfelelő úton adagolhatjuk a kóros állapot kezelésére vagy megelőzésére. Az adagolás történhet szájon, végbélen, orron keresztül vagy topikálisan (helyi alkalmazással, ami magában foglalja a nyelvalatti alkalmazást is), hüvelyen át és parenterálisan (ez. utóbbi magában foglalja a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intraderniális, intrathecalis és epiduralis alkalmazást is). Magától értetődik, hogy az előnyös adagolási mód függésben lehet például a gyógyszerfogyasztó (recipiens) állapotától. Az összes, fentebb említett alkalmazási területek és javallatok esetében a hatóanyag szükséges mennyisége több tényezőtől függ, így például a kezelni kívánt kóros állapot súlyosságától, a beteg állattól vagy embertől, és végül is a kezelőorvos vagy állatorvos döntésére van bízva. Általában azonban, az összes felhasználási lehetőségek és indukációs területek esetében a hatásos dózis naponta 0,1 250 mg 1 kg testsúlyra számítva, előnyösen 1-100 mg/nap 1 kg testsúlyra számítva, legelőnyösebb dózis pedig 5-20 mg/nap I kg testsúlyra számit Vu Optimális adag körülbelül 10 mg/nap 1 kg testsúlyra vonatkoztatva. (Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor a hatóanyag súlyát mindig az (I) általános képletű vegyület alapformájára vonatkoztatjuk: sók, illetve észterek esetében ezeket a súlyokat arányosan növelni kell.) A kívánt dózist előnyösen két, három négy vagy több részdózisra elosztva adagoljuk a nap megfelelő időpontjaiban. Ezeket a részdózisokat adagolhatjuk a dózisegység formájában, így például olyan dózisegysígek formájában, melyek 10-1000 mg, előnyösen 20-500 mg, legelőnyösebben 100 400 mg hatóanyagot tartalmaznak. Jóllehet fennáll az a lehetőség, hogy a hatóanyago5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
