189608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
1 2 189 608 t rali áljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék kristályosodik, 50 : 50 térfogatarányú izopropanol izopropil-éter elegyből átkristályosítva 10 g halványsárga kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja: 131 V>C. Hidrogén-klorid-só 5 g bázist izopropanolban oldunk és 2,6 ml tömény hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A szilárd anyagot leszivatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. 5 g terméket kapunk, olvadáspontja 170°p ^ hirogén-klorid-só 1 molekula kristályvízzel kristályosodik. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek farmakológiai sajátságait az alábbiakban ismertetjük. Görcsoldó hatás Az (1) általános képletü vegyületek két vegyülettel — sztrichninncl illetve bikukulinnal. —, valamint elektrosokkal előidézett görcs oldására egyaránt alkalmazhatók. A fenti tesztekben a találmány szerinti 0) általános képletü vegyületek hatását a 2 141 697. számú francia szabadalomból ismert minapirennel hasonlítottuk össze, összehasonító anyagként használtuk még a valproionsav nátriumsóját (DCI) is, melynek görcsoldó hatása jól ismert, a vegyületet már a humán gyógyászatban is bevezették. Anti-sztrichnin-hatás A vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk, 30 perccel 0,9 mg/kg sztrichnin i. p. beadása előtt. A merevgörcsös rohamot és a pusztulást a sztrichnin beadása után 60 percen át figyeltük meg. Anti-bikukullin-hatás A vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk, 30 perccel 0,9 mg/kg bikukullin i. v. beadása előtt. A rángógörcsös rohamot és a pusztulást a bikukullin beadását követő 60 percen át figyeltük meg. Anti-elektrosokk-hatás A vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk 30 perc: cél az elektrosokk-kezelés (12,5 volt, 0,5 másodperc) előtt. Az elektrosokkot szaruhártyába vezetett elektródokkal adtuk az állatoknak. A görcsös rángások azonnal jelentkeztek a kontroll állatokban. Védettnek azokat az állatokat tekintettük, amelyeknél nem figyelhető meg a hátsó végtagok kinyúlása. A fenti három tesztben a vizsgálandó vegyületeket több dózisban alkalmaztuk, dózisonként 10 egeret alkalmaztunk. Minden vizsgált vegyületre meghatároztuk az 50%os hatásos dózist (EDTM), vagyis azt a dózist, amely a görcskellő anyag hatását a kezelt állatok 50%-ánál antagonizálja. A vizsgálati eredményeket a II. Táblázatban közöljük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős görcsoldó hatással rendelkeznek. A sztrichin által kiváltott görcsök esetén ez a hatás különösen a CM 30 096 jelzésű vegyületnél erőteljes. A bikukulinnal vagy elektrosokkal kiváltott görcsöket tekintve a görcsoldó hatás valamivel gyengébb, de még mindig jelentős, különösen a CM 30 339 és 30 310 jelzésű vegyieteknél bikullín esetén, és a CM 30310 és 30094 jelzésű vegyületeknél elektrosokk 5 esetén. Ami az összehasonlító anyagként használt vegyületeket illeti, a minaprine még a legmagasabb tolerálható dózisban is hatástalannak bizonyult mindhárom tesztben. 10 II. Táblázat 15 20 25 Vegyület jelzése Görcskeltő hatáí gátlása Sztri- Bikukul- Elektrochnin EDS0 ... mg/kg lin (mg/p) sokk EDf0, (mg/kg) CM 3Ö 094 TIP 286 107 CM 30 096 92 175 209 CM 30 310 158 136 78 CM 30 339 145 86 200 Minaprine nem nem nem Nátriumhatásos hatásos hatásos-valproát 480 234 290 Az orálisan adott nátrium-valproát ED<;n értéke azonos kísérleti körülmények között sok esetben magasabb volt, mint a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületeké. Akut toxieitás A vizsgálandó (1) általános képletü vegyületeket ’O 250, 500 és 1000 mg/kg dózisban orálisan adtuk egy-egy csoport egérnek. Az állatok elhullását a beadást követő 24 órán keresztül figyeltük meg. Az eredményeket a 111. Táblázatban adjuk meg. te III. Táblázat Vegyület Pusztulás (%) jelzése 1000 500 250 mg/kg mg/kg dózisnál mg/kg Minaprine 100 100 100 CM 30 094 0 0 0 CM 30 096 100 20 0 CM 30 097 100 0 0 CM 30 310 100 0 0 CM 30 320 100 80 0 CM 30 339 60 60 0 CM 30 340 20 0 0 CM 30 434 0 0 0 A III. táblázatban az orális beadást követő puszgQ tulást adtuk meg %-ban kifejezve. Egyetlen találmány szerinti eljárással előállított 0) általános képletü vegyület sem volt toxikus 250 mg/kg p. o. dózisban adva. 500 mg/kg p. o. dózisnál csak a CM 30 096, 30 320, 30 339 és 30 462 bizonyult toxikusnak. A minaprine toxieitása sokkal nagyobb, még 100 55 mg/kg p. o. dózisban is 20%-os pusztulást okoz egerekben A fenti vizsgálatok szerint megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek farmakológiai hatása igen számottevő, míg toxieitásuk alacsony. Fenti hatásuk kö- 60 vetkeztében a humán gyógyászatban alkalmazhatók, 4
