189608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
1 2 1 89 608 A piridazinszánnazékok farmakológiái hatása régóta ismert. A legtöbb piridazinszármazék a kardíovaszkurális rendszerre ható, vérnyomáscsökkentő vagy ér'.ágító hatású anyag. Ritkábban gyulladásgátló vagy nyugtató hatású piridazinszármazékokat is találtak. Végül a 2 141 697. számú francia szabadalomban leírt (II) általános képletű vegyületekről — a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. Árjelentése aromás csoport, Rj jelentése pedig egy (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben n értéke 2 vagy 3, X és Y jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy a (b) általános képlettel jelölt molekularész heterociklusos gyűrűt jelent — kimutatták hogy pszichotonikus jellegű pszichoterápiás hatással rendelkeznek. További vizsgálatok során arról a (II) általános képletű vegyületről, amely képletében R. metilcsoportot, Ar fenilcsoportot és R2 (c) képletű csoportot jelent (nemzetközileg elfogadott neve Minaprine) kimutatták, hogy a vegyület teljesen új jellegű pszichoterápiás hatással rendelkezik, melyet „disínhibitor (gátlást megszüntető) hatásnak neveztek el. Továbbá úgy találták, hogy 100 mg/kg-nál nagyobb per os dózisban a vegyületnek görcskeltő hatása van. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az R2 szubsztituens változtatása révén a kapott vegyilletek hatása jelentős mértékben megváltozik, és görcsoldó hatású vegyületekhez jutunk. A találmány tárgya tehát eljárás az új (I) általános képletű piridazinszánnazékok, valamint savaddiciós sóik, továbbá a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben Rj jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy fenilcsoport, R-, jelentése hidrogénatom, vagy Rj 1*2 együtt egy -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot, vagyis a piridazingyűrűhöz kapcsolódó benzocsoportot alkotnak, R, jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, R4 jelentése -(CFU) -CH(Rj)-Rg általános képletű csoport, az utóbbi Képletben n értéke 0—7 lehet, Rj jelentése hirogénatom, vagy metilcsoport, R. hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, -OR7 általános képletű étercsoportot vagy -OCORt általános képletű észtercsoportot jelent, ahol R7 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, A talál már^y szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket egy megfelelően helyettesített (1) általános képletű 3-klór-piri4azinszármazékból kiindulva állítjuk elő úgy, hogy az (1) általános képletű vegyületet egy (2) általános képletű aminnal reagáltatjuk. Az (1) általános képletű klór-piridazint általában megfelelő oldószerben melegítve reagáltatjuk a (2) általános képletű aminnal. Oldószerként általában alkoholt használunk, a reakcióhőmérséklet az oldószer forráspontjának hőmérséklete. A reakcióidő néhány óra és több nap között változhat, a reaktánsoklól függően. A túl lassú reakciót kis mennyiségű réz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C por katalizátor hozzáadásával meggyorsíthatjuk. A reakciót savmegkötőszer jelenlétében játszatjuk le, a képződött hidrogén-klorid megkötése céljából. Leggyakrabban a (2) általános képletű amin feleslegét használjuk a fenti célra. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy választjuk el a reakcióelegyből, hogy vízben felvesszük és megfelelő - oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk. A kapott (I) általános képletű vegyült teket hagyományos módon savaddiciós sóvá alakítha juk, eszerint a bázis formában lévő (I) általános képletű vegyület meleg oldatát savval reagáltatjuk. Az oldószert úgy választjuk meg, hogy a só abból hűtésre kikristályosodjék. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben R6- egy-OCOR^ általános képletű észtercsoportot jelent, az (I) altalános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy először előállítjuk az R. helyén hidroxilcsoportot hordozó vegyületet, és ezl hagyományos módon — például egy R-CO-Cl általános képletű savkloriddal, piridinben ~ acílezzük. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal világítjuk meg, anélkül, hogy azokra kívánnánk korlátozni. 1. példa 3-Butil-amino4-metil-6-fenil-piridazln l^tartarátsó) (CM 30 434) (/I/ általános képlet, R, = -CH,, R0 = H, Ve/ 5-ésR 4 = <OÍ2) 3-CH3]r 10,3 g 3-klór4-metíl-6-feniI-piridazint és 7,5 g butíl-amint 100 ml butanolban 48 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forralunk. Az elegyet 200 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és 5 n vizes hidrogén-szulfát-oldattal extraháljuk. A savas extraktumot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Olajos terméket kapunk. Az olajat forró izopropanolban oldjuk, ekvivalens mennyiségű borkősavat adunk hozzá és a terméket melegítés közben oldjuk. Lehűlés után színtelen anyag válik ki, melyet izopropanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja: 184-186ÖC, hozam: 12,5 g. A tartarátsó 2 molekula kristályvízzel kristályosodik. A fentiekhez hasonló módon, a butil-amin helyett ekvivalens mennyiségű oktil-amint használva, 3- -oktil-amino4-metil-6-fenil-piridazint (CM 30 435) kapunk, olvadáspontja: 164-166°C, izoproanol-éter elegyből átkristályosítva, hozam: 54%. 2. példa 3-(hidroxi-etil-amino/4-metil-6-fenil-piridazin (hidrogén-klorid-só) (CM 30 094) (/I/ általános képlet, R, = -CFU, R0 = -H, R. = CftH0 R, = HO-ÖL-CK,-) z 30,o g 3-kTór4-metil:o-feml-piridazín, 36,6 g 2- -amino-etanol és 0,1 g rézpor keverékét 400 ml butanolban 3 napon át visszafolyatós-hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 500 ml vízbe öntjük és az oldatot Büchner-tölcséren átszűrjük. A terfnéket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A mara-2
