189607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heteroariloxipropanolaminok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 607 2 a benzoát olvadáspontja 145—146°C) 22 órán át 70®C-on végzett reagáltaiása útján nyerjük barnás színű olaj alakjában, az elméletihez képest 76%-os kitermeléssel, l.c. példa Az la. példában leírttal analóg módon nyerjük az l-(karbazoM üoxi>3-[2-(2,6-dimetilfenilamino)-erilamino]-propán-2-ult : 4-(2,3-Epoxipropoxi)-karbanzol 2-(2,6-dimetiIfenil-aminoj-etilaminnal végzett reagáltatása útján a címben nevezett vcgyületet az elméletihez képest 52%-os kitermeléssel nyerjük. Benzoátja 162—163°C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag. 2. példa l-(lndol-4-iioxí>3 [2-(2,6-dimetilfeniIamino>etilamino]-propán-2-ol-dihidrogénkarbonát 4,7 g I-(Indol-4-iloxr)-2,3-epoxipropánt 100 ml metanolban és 8,2 g 2-(2,6~dimetilfeniiamino)-etiI- aminban oldunk, és 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószer eltávolítása után vízben és etilacetátban oldjuk, C02-t adunk hozzá, és a kristályokat leszívatjuk. Szárítás után 5,0 g címben nevezett vegyületet kapunk (a kitermelés az elméletihez képest 50%), melynek olvadáspontja 99—110°C. A 2. példában leírttal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: Megnevezés a) l-/oxindol-4-iloxi/-3-[2~ -/2,6-dimetilfenilamino/etilamino ]-propán-2-il-benzoát Kiterme- Olvadáslés C° % (oldószer) 11 190 (2-Propanol) l-/oxindol-4-iloxi/-2,3-cpoxi propánból és 2-/2,6-dimetilfenilaminoj-etilaminból b) l-/6-metilindol-4-iloxi/-3- -[2-/2,6-dimetilfenilamino/etilamino]-propán-2-ol-benzoát 15 l-/6-metilindol-4-iloxi/-2,3- -epoxipropánból és 2-/2,6-dimetílfenilamino/-etiIaminból c) l-/2-ctoxíkarboníIíndoI-4-iloxi/-3-!2-/2,6-dimetilfenilamino/-etilamino]-propán-2-ol 1- /2-etoxikarbonilindol-4-il- 42 -oxi/-2,3-epoxipropánból és 2- /2,6-dimetilfenilamino/-etilaminból d) l-/3-Ciánindol-4-iloxi/-3-[2-/2,6-dimetilfenilamino/-etilamino]-propán-2-ol-benzoát 41 l-/3-ciánindol-4-iloxi/-2,3- epoxipropánból és 2-/2.6-dimetilfenilamino/etilaminból e) l/l-formilindolin-4-iloxi/-3-[2-/2,6-dimetilfenilamino/-etilamino]-propán-2-ol 27 1 -/1 -formilindolin-4-iloxi/-97-99 /Etilacetát-Ligroin) 121-123 (Etilacetát) 150-152 (Etilacetát) 110—112°C (Etilacetát) 2,3-epoxipropánból és 2-/2,6- -dímetilfenilamino/-etilaminból 5 3. példa l-/2-Hidroximetihndol-4-iloxi/-3-[2-/2,6--dimetilfenilamino/etilamino]-propán-2-ol-ciklamát I, 2 g litiumalumíniumhidiid 50 ml absz. tetrahidro- 10 furánnal készült szuszpenziójához 2,7 g l-/2-etoxikarbonilindol-4-iloxi/-3-[2-/2,6-dimetilfenilamino/-etilamino]-propán-2-ol (lásd 2. c. példa) 25 ml absz. tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, hűtés ■|g közben nátriumklorid-oldattal elbontjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers bázist 2-propanolban oldjuk, számított mennyiségű N-ciklohexilszulfaminsavat adunk hozzá és a kicsapódott sótól leszivatjuk. Metanol-etilacetát elegyből végzett átkristályosítással a címben nevezett vegyületet 1,5 g-ját nyer- 20 júk (az elméleti kitermelés 42%-a), melynek olvadásliontja 98°C. 4. példa l-/Oxindol-4-iloxi/-3-[-/2,6-dmierilfenilamino/- 25 -etilamino]-propán-2-ol-benzoát II, 3 g [2-/2,3-Epoxipropoxi/-6-nitrofenil]-ecetsavetilésztcrt (P 29058762) és 13,1 g 2-/2,6-dimetilfenilamino/etilamint (0,08 mól) 100 ml metanolban 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 100 ml ecetsavat és 1 g 10%-os palládium-30 szenet adunk hozzá és 1 bar nyomáson hídrogénez/iik. A katalizátor leszivatása után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízben oldjuk. Káliumkarbonát oldat hozzáadásával kicsapjuk a bázist és etilaoetáttal extraháljuk. Nátriumszulfáton végzett szárítás és a szerves fázis bepárlása után 7,2 g nyers- 35 termék marad vissza. 2-propanolban végzett oldás és számított mennyiségű benzoesav hozzáadása után a címben jelzett vegyület 4,3 g-ját kapjuk meg (az elméleti kitermelés 21%-a), melynek olvadáspontja 191°C. 40 5. példa l-/Benzímidazol-4-iloxi/-3-[2-/2,6-dimetilfenilamino/-etil-amino]-propán-2-ol-dihidroklorid 21,5 g 2,3-Diamino-l- 2-hidroxi-3-[2-/2,6-dimetil- 45 fenil-amino/-etilamino]propoxi -benzol-trihidroklorid 150 ml hangyasawal készült oldatát 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot 200 ml 2 N sósavban oldjuk, 4 orrán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, aktívszenet adunk hozzá 50 és forrón szűrjük. A szürletet szárazra pároljuk be és a maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A kitermelés 3,5 g (az elméletinek 17,4%-a), dermedéspont: 128-131°C. 55 6. példa 1-/3 Metílbenzimidazol-4-iloxi/-3-[2-/2,6-dHnetilfenil-amino/-etilamino]-propán-2-ol-dihidroklorid Az előző példában leírttal analóg módon 3-amino-2 metil-amino-1 -/2-hidroxi-3-[2-/2,6-dimetilfenilamino/-Ctilamino]propoxi/benzol-triliidroklorid hangyasav- 60 val végzett reagáltatás útján a címben nevezett vegyü-4
