189601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-flavon-8-karbonészterek és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új 3-metil-fIavon-8-karbonsavészterek és e vegyületek és gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására. A találmány tárgya továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek a találmány szerinti vegyületeket vagy azok sóit tartalmazzák. Ismeretes, hogy bizonyos 3-metil-flavon-8-karbonsavészterek kedvező görcsoldó hatással rendelkeznek (lásd a 2.921.070 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Ezek hatékonyságát tovább lehet javítani stabilitásuk megnövelésével, ami a fiziológiás pH-értéken biztosítható. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű 3-metil-f]avon-8-karbonsavészterek állíthatók elő — a képletben Ph jelentése fenilcsoport, Z jelentése N-metil-piperidil-, tropil- vagy kinuklidilcsoport továbbá valamely (II) általános képletű csoport, e képletben n = 0 vagy 1, R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R] jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy R, Rj és R2 együttes jelentése — a szomszédos szénatomokkal együtt — egy 4—6 szénatomos dkloalkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R, Rj, R2 és R3 egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt. A találmány szerinti vegyületek különböző kedvező hatást mutatnak, így erőteljes simaizom-relaxánsok, kálciumblokkoló,helyi érzéstelenítő és gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek. A fiziológiás pH- értéken stabilitásuk oly jelentős, hogy a hatóanyag bomlási félideje igen nagy. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az általunk előállított új észterszármazékok további előnyös hatásokat mutatnak s ugyanakkor mérgező hatásuk kisebb mértékű vagy legfeljebb ugyanakkora, mint az ismert hasonló vegyületeké. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű 3-metil-flavon-8-karbonsav-halogenídet — a képletben X jelentése halogénatom — egy ZOH általános képletű - a képletben Z jelentése fenti - aminoalkohollal kondenzáltatunk. A 3-metil-fiavon-8-karbonsav-halogenidként célszerűen 3-metil-flavon-8-karbonsav-klorídot (a /III/ általános képletben X = Cl) alkalmazunk. E vegyület ismert és (lásd. a 2 921 070 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) könnyen előállítható a megfelelő sav és tionil-klorid vagy foszfor-triklorid reakciójával. A megfelelő savat pedig a flavonok előállítására szolgáló ismert módszerek segítségével állíthatjuk elő. A kondenzációs reakciót oldószerben vagy oldószer nélkül is elvégezhetjük. Utóbbi esetben a reagenseket 140 °C—200 °C közé eső hőmérsékleten melegítjük, majd 3-metil-flvaon-8-karbonsavat adunk feleslegben az elegyhez. Ha oldószerben végezzük a reakciót, akkor a reagenseket általában ekvimolási menynyiségben alkalmazzuk, a hőmérséklet 0 °C és az oldószer forráspontja közötti lehet, kívánt esetben egy savmegkötő anyagot hidrogén-halogenid akceptort) adunk a reakcióelegyhez. Oldószerként bármely közömbös oldószer figyelembe jöhet, így dimetil-formamid, különböző éterek, továbbá halogénezett szénhidrogének. Alkalmazhatók aromás szénhidrogének — így például benzol és toluol — különösen akkor, ha a reakciót az oldószer forráspontján végezzük. Savmegkötő anyagként bármely, hasonló kondenzációs reakciókban használt anyag szóba jöhet, így például szerves bázisok, mint a trietil-amin vagy szervetlen bázisok, így alkálifém-hidroxidok és alkálifém-karbonátok. A találmány szerinti eljárással előállíthatunk olyan (I) általános képletű vegyületeket — ahol a képletben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, a (II) képletben n = 1, R és Rí jelentése egyaránt hidrogénatom, R2 jelentése pedig hidroxilcsoport. E vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R3 jelentése fenti, 3-metil-flavon-8-karbonsav-2,3-epoxi-propiI-észterrel valamely katalizátor jelenlétében reagáltatunk. A 3-metil-flvaon-8-karbonsav-2,3-epoxi-propil-észter új vegyület, mely 3-metil-flavon-8-karbonsav-halogenidből (célszerűen -kloridból) állítható elő 2,3-epoxi-l -propanol segítségével. E műveletet végezhetjük valamely szerves oldószerben, mint például a fent említett oldószerek egyikében, vagy valamely nitril-származékban, így például aceto-nitrilben. Katalizátorként használhatunk valamely szerves bázist, így például trietil-amint. A reagenseket általában egyenlő mólarányban alkalmazzuk, a reakcióhőmérséklet 20-80 °C között lehet. A reakciót előnyösen 40-60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti vegyületek savaddiciós sóit a kapott bázisos észterekből állítjuk elő ismert módon, így például a szabad bázist egy megfelelő oldószerben feloldjuk, majd savval hozzuk össze. Savként használhatunk például hidrogén-halogenideket, foszforsavat, salétromsavat, alkánszulfonsavakat, egyértékű vagy kétértékű karbonsavakat, hidroxi-karbonsavakat vagy 1,5-naftalin-di-szulfonsavat. A termék elkülönítése és tisztítása ismert módon végezhető. A találmány tárgya továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazzák hatóanyagként. A készítmények úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal keverjük össze. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok erőteljes simaizom-relaxáns és kalcium-blokkoló hatással rendelkeznek. Ugyanakkor jóhelyi érzéstelenítő és gyulladásgátló hatást mutatnak. De mint fentebb említettük — legjelentősebb tulajdonságuk a fiziológiás pH-értéknél mutatott stabilitásuk, amely megkülönbözteti őket a hasonló flavon-származékoktól. A stabilitást 37 °C-on mesterséges gyomomedvben (U.S.P. XX 1105, 1980) és 7,4 pH-jú foszfát-pufferben vizsgáltuk. A metil-ílvaon-8-karbonsavészterek esetleges hidroliziséből származó 3-metil-flavon-8-karbonsav meghatározására spektrodenzitometriás módszert használtunk, összehasonlításképpen az ismert vegyületek közül a 3-metií-flavon-8-karbonsav-2-piperidino-etil-észter hidrokloridját, (a Flavoxate-t) választottuk, minthogy az említett 2.921.070 189.601 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
