189595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolo[1,2-a]piridinek és pirazinok előállítására
. 189 595 2 amin jelenlétében végzett reakciójával állíthatunk elő. A kiindulási anyagot R3 helyén —CH2OH csoportot tartalmazó vegyületből állíthatjuk elő az (A) reakcióvázlat szerint. Ms mezil-, Et etilcsoportot jelent. Az 5,6,7,8-tetrahidro-származékokat a szokásos redukciós eljárásokkal, például palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel állíthatjuk elő. A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos reakciók sorrendjét megváltoztathatjuk. így például az a) eljárással először előállíthatjuk a IVA általános képletü vegyületet, elvégezhetjük az R2 és Rj csoportok fentebb leírt átalakítását és aztán alakítjuk ki a végleges molekulát a b) eljárással. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik, anélkül hogy az oltalmi kört korlátoznák. Az elért kitermelések 20 és 80% között voltak. /. példa 8-Benzilaxi-2-metil-3-nitrozo-imidazo[ l,2-a] piridin A) 2-Amino-3-benziloxi-piridin Egy 12 literes háromnyakú, keverővei és hőmérővel felszerelt gömblombikba 2,5 liter 40%-os nátrium-hidroxid-oldatot, 26,5 g Adogen 464-t (lajstromozott védjegy) és 2,5 liter diklór-metánt mérünk be. Az élénken kevert elegyhez 550 g 2-amino-3-hidroxi-piridint adunk. A hőmérséklet 38 °C-ra emelkedik. A barnás-narancsszínű elegyet 25 °C-ra hütjük, és 677,5 g benzil-kloridot adunk hozzá egy részletben és az elegyet hagyjuk két fázisra szétválni. Az alsó, vizes fázist elkülönítjük, és l liter jeges vízzel hígítjuk. Ezt az oldatot aztán 3x15 liter diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános extraktumot az eredeti diklór-metános fázishoz adjuk, 1 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és kálium-karbonáton szárítjuk. A diklórmetános extraktumot szüljük és forgó bepárlóban az oldószert ledesztilláljuk, így narancsszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 1 liter forró abszolút etanolban oldjuk, az oldatot szűrjük. A szűrletből hűtésre kivált kristályokat szűrjük, 500 ml - 10°C-os alkohollal mossuk és 50°C-on, vákuumszárítószekrényben szárítjuk, így a kívánt terméket kapjuk. B) 8-Benziloxi-2-metil-imidazof i ,2-a]piridin Egy 12 literes, háromnyakú, keverővei és hűtővel felszerelt lombikba 750 g 2-amino-3-benziloxi-piridint (melyet az A) reakció szerint állítottunk elő), 6,75 liter abszolút etanolt (3 liter metanolt is használhatunk) és 360 ml klór-acetont teszünk. Az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Újabb 180 ml klór-acetont adunk hozzá, és a sötét oldatot 18 óra hosszat forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó sötét olajat 7 liter vízben oldjuk. Az így kapott oldatot 15%-os nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk, és 4 x 1,5 liter diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk és a mosott extraktumot bepárolva sötét gumiszerű anyagot kapunk, melyet 7 liter diizopropiléterrel forralunk. Az oldatot dekantáljuk az oldatlan anyagról üveggyapoton keresztül, és a szűrletet lehűtjük. A kivált kristájyokat szűrjük, és hideg diizopropiléterrel mossuk. Átkristályosítás után a tiszta termék mintája 93-95 °C-on olvad. C) 8-Benziloxi-2-metil-3-nitrozo-imidazo[ 1,2-a] piridin 10,0 g (42,2 mmól) 8-benziloxi-2-metil-imidazo[ i ,2-a]-piridin, 150 ml víz és 150 ml kloroform kevert elegyéhez óvatosan (exoterm reakció!) 179,5 ml (2,15 mól) koncentrált sósavat adunk, és a keletkező elegyet kb. 55 °C belső hőmérséklet eléréséig melegítjük. Ehhez a kevert és melegített elegyhez kb. 7 ml/perc sebességgel 151 g (2,11 mól) 97%-os nátriumnitrit 600 ml vízzel készült oldatát adagoljuk, úgy, hogy az elegy eközben élénken, de nem túl hevesen forr. Amikor az adagolást befejezzük, hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni. Az alsó, kloroformos fázist leengedjük, és a vizes réteget 3x150 ml kloroformmal rázzuk ki. Az egyesített kloroformos extraktumot 2 x 450 ml 2,4 mólos nátrium-karbonát-oldattal, majd 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az extraktumot forgó lepárlóban, vákuumban, 45 °C-on bepároljuk az eredeti térfogatának felénél kisebb térfogatra, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepárolva sűrű olajat kapunk. Az olajat kovasavgélen kromátografáljuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk, a cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában kapjuk, mely 147,5-149,5 °C-on bomlás közben olvad. 2. példa 3-Amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2~a] piridin-foszfát A) 3,2 g (12 mmól) 8-benziloxi-2-metil-3-nitrozo-imidazo[l,2-a]piridin 24 ml jégecettel és 33,5 ml vízzel készült oldatához részletekben 3,23 g (49,5 mmól) cinkport adunk 2 óra alatt. Amikor az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, Celiten át szűrjük, és a szűrletet 75 ml éter és 75 ml metilénkloriddal hígítjuk, majd 250 ml 1,7 mólos nátrium-hidroxidoldattal mossuk. A kapott emulziót Celiten át szűrjük és a Celite réteget 250 ml forró kloroformmal alaposan átmossuk. A szűrlet rétegeit elválasztjuk, és a vizes fázist a Celite réteg mosására használt kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2x 125 ml vízzel és 150 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson mintegy 100 ml-re bepároljuk. A koncentrátumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson forgó bepárlóban, 40 °C hőmérsékleten lepároljuk, így kissé ragacsos barna port kapunk, melyet 75 ml éter és 1 ml metanol elegyével eldolgozunk, és így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk világosbarna por alakjában, mely 126-131,5 "C-on bomlás közben olvad. B) 850 mg (3,37 mmól) szabad bázist kb. 40 ml száraz acetonitrilben oldunk. A kevert oldathoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
