189595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolo[1,2-a]piridinek és pirazinok előállítására

1

.189 595

2

V. táblázat

X. általános kcplclű vegyülitek

Vegyület

r2

R4

R5

R<,

0. p. c

száma

58.

— CH,

(8) — O — CHj JQ)

H

H

( • II.POj ' 1.33 II/;,

214 215.5 (bomlik )

(8)-0-~ CHj O

59.

— CHj

H- CHj

( ■ HCI ' 0.25 H,Oj

(8) O - CHj

193.5 194

60.

— C(CH3),

il

H

173 175

61.

— CHj

OO

T

0

!

O *r

r)

H

II

CIKI .. 1 ! O,

138 140

(5)-CHj CHj {jy

!bomlik )

62.

— CHj

H

H

( • HCI)

63.

ch3

(8)- CHjCHj—

(6) CHj

H

( ' licit

^ ] K '>'v( * 157 15*

64.

—ch3

(8)-0-CHj--^>

(6) Cl

H

65.

— CH2 CHj CHj

(8) -O CHj

H

II- ^ ■ !

66.

ch3

CH(CH3)j

(8) O CH,

II

H

■ / ,-j ; íV5

67.

— CH2 CHj CH,

(8) O- CHj @

H

H

68.

CHj

(8)— O CHj

H

H

(bomlik ;

69.

H

(8) O CH, <£?)

H

II

1 HCI; 209 210

70. 8-Benzil-3-cianometil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridin, o. p. 131,5-134,5 °C,

71. 8-(3-Furanil-metoxi)-3-cianometil-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin, o. p. 150-151,5 °C,

72. 8-[4-(terc-butil)-benzi)oxi]-3-cianometil-2- -metil-imidazo[l,2-a]piridin, o. p. 163-165 X.

Előnyös találmány szerinti imidazo[l,2-a]pirazin-vegyületek a következők:

8-benziloxi-3-cianometil-2-metil-imidazo[l,2- -ajpirazin;

8-benziIoxi-2,3-dimetil-imidazo[l ,2-a]pirazin :

3-amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2-a]pirazin és

8-benziloxi-3-etiiamino-2-metil-imidazo[l,2- -ajpirazin.

A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés minden olyan sót magába foglal, ahol a savas hidrogén az aminnal savaddíciós sót képez (pl. a 3-amino-8- benziloxi-2-metil-imidazo[l ,2-a]piridin foszfátsója).

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók képzésére megfelelő savak például a hidrogénklorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, maleinsav, aszkorbinsav, citromsav és hasonlók.

A savaddíciós sókat a szakember számára jól ismert módon állítjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek alkalmasak olyan gyomorfekélyek kezelésére, melyek jellege lehetővé teszi, hogy a vegyületek a gyomorfekélymegbetegedés szimptómáit megszüntessék (beleértve a stress-okozta fekélyesedést) és az emésztőrendszeri és/vagy nyombélfekélyek gyógyítását elősegí- 60 tik. Az I általános képletű vegyületek fekélyellenes hatását olyan vizsgálatokkal határoztuk meg, melyek a vegyületek gyomorsav-kiválasztást csökkentő hatását mérik patkányban és kutyában, és sejtvédő (cytoprotective effect, melyet az irodalomban 65

pucoproteclive effect-nek is neveznek) hatását mé- 30 rik patkányokban. A vegyületek alkalmasak olyan gyulladásgátló,analgetikus szerekkel, mint az aszpirin, indometacin, fenilbutazon, ibuprofen, naproxen, tometin és más szerekkel való együttadagolásra, melyek mellékhatásukkal az emésztőrendszer 35 károsításához hozzájárulnak.

\ találmány szerinti vegyületeknek az alkalmazás során mutatott tulajdonságaik értékelésére olyan standard biológiai vizsgálatokat végeztünk, melyekben a vegyüleleket abszolút értelemben és 40 ismert vegyületekkel összehasonlítva is vizsgáltuk, annak érdekében, hogy megállapítsuk, vajon a vegyúletek gyomorfekély-megbetegedés, nyombélfekély és gyógyszer által okozott gyomorfekélyesedés kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmasak-e. 45 Ilyen vizsgálat például, amikor a gyomorváladék összegyűjtésére alkalmas, aszeptikus sebészeti körülmények között behelyezett Heidenhain gyomorzacskóval vagy egyszerű gyomorsipollyal ellátott kutyákkal kísérletezünk. A vizsgálandó vegyülete- 5 két megfelelő, meghatározott és jól ismert hordozókban adagoljuk intravénásán vagy orálisan. A gyomor kiválasztásának stimulálására alkalmazott agonisták között említhetjük például a hisztamint, pentagasztint és élelmet a Heidenhain zacskóval ellátott kutyákban és insulin-hypoglycemiát 5 (a hisztamin és pentagastrin mellett) a gyomorsipollyal ellátott kutyákban.

Császármetszéssel világra hozott Sprague-Dawley hím patkányokat használtunk az elkötéses technikával végzett kiválasztási és az aszpirinindukált fekélyellenes vizsgálatokra.

Ezekből és más vizsgálatok eredményeiből, valamint ismert fekélyellenes szerekkel való összehasonlítás alapján a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a fentebb említett fekélyes megbetegedések orális kezelésére kb. 0,5-50 mgm/kg testsúly/

11