189586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos benzotiazin-dioxid sók előállítására
1 _ 189 586 . 2 kapjuk, amelynek olvadáspontja 151-154 °C. A tiszta terméket infravörös abszorpciós spektrum és elemanalízis alapján azonosítottuk. Elemi összetétele a Ci5HijNj04S'C2HgN2 képletre : számított: C 52,16%; H 5,40%; N 17,98%; talált: C 51,81%; H 5,41%; N 17,77%. 2. példa 2,0 g (0,00604 mol) N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi- 2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid 300 ml vizzel készített szuszpenziójához hozzáadunk 388 mg (0,383 ml, 0,00634 mol) 2-aminoetanolt. A kapott reakcióelegyet mintegy 3 percig melegítjük gőzfürdőn. Ekkor sárga oldatot kapunk, amelyből kiszűrjük az oldhatatlan részt, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. Maradékként sárga olajszerű anyagot kapunk. Ehhez' hozzáadjuk etilacetát és kloroform 3:2 térfogatarányú elegyének 200 ml-ét, és egy éjszakán át (16 órán keresztül) keverjük szobahőmérsékleten (25 °C-on) vízmentes nitrogén atmoszférában. A kivált csapadékot szívószürőn elkülönítjük és etilacetáttal alaposan átmossuk, majd súlyállandóságig szárítjuk vákuumban. Ekkor 2,07 g (87%) tiszta terméket kapunk, amely az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2-H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanolamin-sója. Olvadáspontja 174-177 °C. A tiszta terméket infravörös abszorpciós spektruma és elemanalízis alapján azonositottuk. Elemi összetétele a C17H20N4O5S képletre: számított: C 52,03%; H 5,14%; N 14,28%; talált: C 51,72%; H 5,14%; N 13,93%. 3. példa Egy mágneses keverővei, 250 ml-es csepegtető tölcsérrel és hőmérővel felszerelt kétliteres háromnyakú gömblombikba betöltjük 55,0 g (0,166 mol) N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid 660 ml metilénkloriddal készített szűrt oldatát. Az oldathoz oltóanyagként hozzáadunk 0,1 g N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi- 2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanolamin-sót. A kiindulási oldatot úgy készítjük, hogy a szilárd anyagot egy Erlenmeyerlombikban 25 °C-on enyhe mágneses keverés közben feloldjuk 610 ml metilénkloridban. További 50 ml metilénkloridot használunk öblítésre az oldatnak a reakcióedénybe való átvitelekor. A reakcióelegyet azután a lombikban 27 °C-ra melegítjük gőzfürdőn, és erőteljes keverés közben lassan, mintegy 50 perc alatt hozzáadjuk 10,7 g (0,175 mol) etanolamin 110 ml friss metilénkloriddal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 27 °C-on keveijük (granuláljuk) egy órán át, majd Büchner-tölcséren kiszűrjük belőle a kristályos sót. A terméket vákuumban szárítjuk 35 °C-on súlyállandóságig. Ekkor a N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 63,1 g súlyú tiszta monoetanolamin-sóját kapjuk. Olvadáspontja 171-174 °C. A tiszta termék nettó hozama 63,0 g (96,8%). A terméket NMR spektrum és elemanalízis alapján azonosítottuk és minden tekintetben azonosnak találtuk a 2. példa szerinti termékkel. Elemi összetétele a C17H20N4O5S képletre: számított: C 52,03%; H 5,14%; N 14,28%; talált: C 52,09%; H 5,15%; N 14,30%. 4. példa 2,0 g (0,00604 mol) N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi- 2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid 300 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk 687 mg (0,00634 mól) dietanolamint, a kapott reakcióelegyet 3 percig melegítjük gőzfürdőn. A kapott oldatból szűréssel eltávolítjuk a kis mennyiségű oldatlanul visszamaradt részt, az oldatot vákuumban betöményítjük. A kapott sárga olajszerű maradékhoz hozzáadjuk 3:2 térfogatarányú etilacetát-kloroform-elegy 200 ml-jét, és egy éjszakán át (18 órán keresztül) keverjük szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C-on) vízmentes nitrogén atmoszférában. Ekkor sárga szirupos anyagot kapunk, amelytől a folyadékot dekantálással választjuk el. A szirupos anyagot azután 100 ml kloroformmal elpépesítjük és gőzfürdőn 2 percig (a visszafolyás kezdetéig) melegítjük, azután az edény falának kapargatásával megindítjuk a kristályosodást. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és ezen a hőmérsékleten keverjük 2,5 órán át vízmentes nitrogén atmoszférában. A kivált kristályos anyagot szivószűrőn elkülönítjük és friss kloroformmal mossuk, azután vákuumban szárítjuk súlyállandóságig. 2,11 g (80%) tiszta terméket kapunk, amely az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid tiszta dietanolaminsója. Olvadáspontja 143-146 °C. A tiszta terméket IR abszorpciós spektrum és elemanalízis alapján azonosítottuk. Elemi összetétele a C19H24N406S képletre : számított: C 52,28%; H 5,54%; N 12,84%; talált: C 52,04%; H 5,40%; N 12,55%. 5. példa Száraz szilárd gyógyászati kompozíciót készítünk az alábbi alkotórészek összekeverésével : N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-etiléndiaminsó 5,88 súlyrész Mikrokristályos cellulóz 34,00 súlyrész Kukoricakeményítő U. S. P. 9,08 súlyrész Magnézium-sztearát 1,04 súlyrész A száraz kompozíciót alaposan összekeverjük és a kapott keverékből tablettákat sajtolunk. A tabletták méretét úgy választjuk meg, hogy minden tabletta 5 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonló módon készítünk olyan tablettákat, amelyek 10 mg, 25 mg, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ezek készítéséhez arányosan nagyobb menynyiségű keveréket használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
