189584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-pikolinsav- alfa-tokoferil-észterek, és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 584 2 dl-a.-Tokoferil-5-n-oktiltio-pikolinàt IRVmax (cm-«): 2920, 2850, 1750, 1722, 1565, 1470, 1460, 1380, 1310, 1230, 1100, 1070, 780. 5 NMR (CDCI3, 60Mz) 5 ppm : 0,6-2,8(m, 64H), 3,0(t, 2H), 7,65(q, 1H), 8,l(d, 1H), 8,65(d, 1H). 19. példa 20. példa dl-a-Tokoferil-5-izopentiltio-pikolinát IRVmax (cm-'): 2920, 2850, 1750, 1725, 1565, 1470, 1460,1380,1305,1240,1100,1020. 21. példa dl-0L- Tokoferil-5-metiltio-pikolinát IRVmai (cm-'): 2920, 2820, 1750, 1722, 1465, 1380, 20 1305, 1105, 1080. NMR (CDCI3, 60Mz) 8 ppm : 0,6-2,8(m, 49H), 2,55(s, 3H), 7,75(q, 1H), 8,23(d, 1H), 8,73(d, 1H). 25 22. példa dl-OL-Tokoferil-5-benziltio-pikolinát IRVmax (cm“1): 2920, 2820, 1750, 1720, 1465, 1460, 1375, 1300, 1240, 1100. 30 NMR (CDCI3, 60Mz)8ppm: 0,6-2,9(m, 55H), 3,4(t, 2H), 7,75(q, 1H), 8,2(d, 1H), 8,65(d, 1H). 23. példa -35 dl-ct-Tokoferil-5- ( 3-klór-propiltio ) -pikolinát IRVmax (cm'1): 2920, 2820, 1740, 1722, 1465, 1460, 1375, 1320, 1235, 1100, 1080. NMR (CDCI3, 60Mz) 8 ppm : 0,6-2,8(m, 51H), 40 3,25(t, 2H), 3,7(t, 2H), 7,75(q, 1H), 8,25(d, 1H), 8,25(d, 1H). 24. példa *5 dl-a-Tokoferil-5-alliltiO'pikolinát IRVmax (cm"1): 2920, 2850, 1740, 1722, 1465, 1460, 1375, 1300, 1235, 1100, 1010. NMR (CDCI3, 60Mz) 8 ppm : 0,6-2,8(m, 49H), 50 4,2(d, 2H), 5,0-5,5(m, 2H), 5,75-6,25(m, 1H), 7,7(q, 1H), 8,2(d, 1H), 8,5(d, 1H). 1,97 g propiltio-pikolinsavat és 2,15 g dl-a-tokoferolt feloldunk 25 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 2,06 g diciklohexilkarbodiimidet. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük, ezalatt a reakció befejeződik. Az oldhatatlan diciklohexil-karbamid-származékot szűréssel eltávolitjuk a reakcióelegyből és a metilén-kloridot ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon eluálószerként benzol/etilacetát (4:1) elegyét alkalmazva kromatografáljuk. így 2,05 g dl-a-tokoferil-5-propiltio-pikolinátot kapunk halvány sárga olaj alakjában. IRVmax (cm-1): 2920, 2850, 1745, 1720, 1560, 1460, 1375, 1300, 1230, 1100. NMR (CDCI3, 60Mz) 8 ppm : 0,6-2,8(m, 54H), 3,0(t, 2H), 7,7(q, 1H), 8,2(d, 1H), 8,7(d, 1H). 25. példa Kiindulási anyagok előállítása 26. példa 1,2 g 5-merkapto-pikolinsavat feloldunk 100 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatban, és 100 ml acetonban majd a kapott oldathoz hozzáadunk 4,4 g vízmentes nátrium-karbonát-oldatot és 3,0 g n-butilbromidot. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz sósav-oldatot adunk, míg a reakcióelegy pH-értéke 2,0 lesz, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes etanolból átkristályosítjuk. így 0,85 g 5-n-butiltio-pikolinsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 99 °C. A vegyület 50%-os dopamin-ß-hidroxiläz gátló koncentrációja 5,1 x 10"7 mól. 27. példa A 26. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a 6. táblázatban megadott vegyületeket. A vegyületek olvadáspontját, az átkristályosításnál alkalmazott oldószert és az 50%-os dopamin-ßhidroxiláz gátló koncentrációt a 6. táblázat tartalmazza. 6. táblázat (II) általános képlet Q = S R Olvadáspont CC) Átkristályosításnál alkalmazott oldószer 50%-os dopamin-ßhidroxiláz gátló koncentráció (mól/1) n-propil 103 benzol/hexán 7,0 x 10-7 n-oktil 93-96 vizes etanol 2,3 x IO“5 izopentil 103 (bomlás) vizes aceton 2,1 x 10-7 metil 145 vizes etanol 7,5 x IO*6 3-klór-propil 102 vizes aceton 5,5 x IO“7 benzil 172-175 vizes etanol 2,8 x 10-7 allil 108-109 víz 5,5 x IQ“7 8
