189577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-alkánsavak előállítására
1 189 577 2 lehet, a reakcióidő 1 órától 100 óráig terjedhet. A szakmabeliek számára nyilvánvaló, hogy a reakcióidő, hőmérsékletek és anyagarányok különféle kombinációi választhatók az egyes reakciólépésekben a reakciók legelőnyösebb céljából. A találmány szerinti eljárással előállított a-arilalkánsavak önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók át gyógyászati szempontból elfogadható sókká. „Gyógyászati szempontból elfogadható só” alatt gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sókat értünk. Szervetlen bázisokat képezett sókként például nátrium-, kálium-, lítium-, ammonium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, mangán-, alumínium-, vas(III)- vagy mangánsók állíthatók elő. Gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus szerves bázisokkal képezett sók példáiként primer, szekunder, tercier vagy kvaterner aminokkal, helyettesített aminokkal (beleértve a természetben előforduló helyettesített aminokat), ciklikus aminokkal vagy bázikus ioncserélő gyantákkal képezett sók említhetők; a sóképző bázis tehát például trietil-amin, tripropil-amin, 2-dimetilamino-etanol, 2-dietil-amino-etanol, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, N-etil-piperidin, N,N'bisz-(dehidroabietil)-eti!éndiamin (hidrabamin), kolin, bétáin, etilén-diamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purin, piperazin, piperidin, poliamin-gyanták és hasonlók lehetnek. A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy aj valamely (IV) általános képletű a-halogénalkil-aril-ketont - e képletben Ar és R, jelentése a fentivel egyező, X pedig halogénatomot képvisel - egy alkálifémül^4 szénatomos alkoxidjdal reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű a-hidroxiketált - ahol Ar és R, jelentése a fentivel egyező, R2 és R3 pedig az említett alkálifémalkoxid alkilcsoportját képviseli - valamely szulfonil-iont szolgáltató észterezőszerrel a megfelelő szulfonát észterré alakítjuk és az (V) általános képletű a-hidroxi-ketál így kapott szulfonát-észterét lényegileg vízmentes protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közegben a megfelelő a-aril-alkánsavvá vagy ennek 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észterévé rendezzük át, és kívánt esetben a képződött észtert egyidejűleg vagy az átrendeződési reakciót követően a megfelelő a-aril-alkánsavvá hidrolizáljuk; vagy a2) valamely (II) általános képletű vegyület - ahol Ar és R, jelentése a fentivel egyező, —O—Z pedig egy szerves szulfonsav anionos maradéka - ketálját lényegileg vízmentes-protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közegben a megfelelő aaril-alkánsavvá vagy ennek 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észterévé rendezzük át, és kívánt esetben a képződött észtert egyidejűleg vagy az átrendeződési reakciót követően a megfelelő a-arilalkánsavvá hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű a-aril-alkánsavat gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 4,2 g 2-bróm-l-(6-metoxi-2-naftil)-propán-l-on, 8,2 g nátrium-metoxid és 50 ml metanol elegyét 28 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; maradékként olajszerű termék alakjában kapjuk az 1,1 -dimetoxi-1 -(6-metoxi-2-naftil)-propán-2-olt. Termelés 91%. E vegyület deuterokloroformban felvett mágneses rezonancia-színképe (NMR) az alábbi jellemző értékeket mutatja: t = 9,0(dublett, J = 2), 7,41 (dublett, J = 1), 6,75, 6,58, 6,11, 5,8 (d,q multiplett, J = 2, 1) 2-2,9 (multiplett). 2. példa 1,2 g 1,1 -dimetoxi-1 -(6-metoxi-2-naftil)-propán-2-olt 10 ml piridinben oldunk és az oldathoz egy adagban 1,1 g metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 3 óra hosszat állni hagyjuk, ez alatt kristályos piridin-hidroklorid válik ki. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízbe öntjük és 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel többször mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az éreres oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris olajszerű termék alakjában kapjuk az 1,1- dimetoxi-l-(6-metoxi-2-naftil)-prop-2-il-metálszulfonátot. A termelés gyakorlatilag elméleti. A vegyület deuterokloroformban felvett NMR színképének jellemzett értékei: t = 9,0 (dublett, J = 2), 6,85, 6,70, 6,61, 6,07, 4,89 (kvadruplett, J = 2), 1,99-2,88 (multiplett). 3. példa A 2. példa szerint kapott olajszerű termékhez 25 ml jégecetet és 0,5 g nátrium-acetátot keverünk, az elegyet 3 óra hosszat 60 °C, majd 12 óra hosszat 40 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 200 ml vizet adunk hozzá. Ezt az elegyet éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres fázist vízzel, majd nátriurn-hidrogén-karbonátoldattal semlegesre mossuk. Ezután az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajszerű maradékként 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metilésztert kapunk. Termelés 68%. Infravörös spektrum: 2970, 1739, 1602, 1450, 1334, 1270, 1231, 1205, 1172, 1158, 1028, 893, 856 és 823 cm-'. 4. példa 1,4 g 1,1 -dimetoxi-1 -(6-metoxi-2-naftil)-prop-2- il-metánszulfonát, 4,0 g nátrium-acetát és 20 ml jégecet elegyét 4 óra hosszat melegítjük 95-100 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és vízbe öntjük, ezt a vizes elegyet éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres fázist vízzel, majd nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, végül ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
