189573. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként helyettesített piridazinokat tartalmazó, növénynövekedést szabályozó készítmények
1 189 573 2 1-fenil-l,4-dihidro-4-oxo-6-propil-piridazin-3.5- dikarbonsav; 1 -fenil-1,4-dihidro-4-oxo-6-butil-piridazin-3.5- dikarbonsav; 1 -(4-klór-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-6-metilpiridazin-3,5-dikarbonsav; 1 -(4-bróm-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-6-etilpiridazin-3,5-dikarbonsav; l-(3,4-diklôr-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-6-propil-piridazin-3,5-dikarbonsav; l(4-jôd-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-6-butilpiridazin-3,5-dikarbonsav; 1 -(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-6-fenil# piridazin-3,5-dikarbonsav; 1-(4-klór-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-6-fenilpiridazin-3,5-dikarbonsav; « l-(3-klôr-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-6-metilpiridazin-3,5-dikarbonsav; 1 -(2-klór-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-6-etilpiridazin-3,5-dikarbonsav; 1 -(3-bróm-fenil )-1,4-dihidro-4-oxo-6-propilpiridazin-3,5-dikarbonsav; 1 -(2-bróm-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-6-butilpiridazin-3,5-dikarbonsav. l-[4-(trifluor-metil)-fenil]-l,4-dihidro-4-oxo-6-melil-piridaz.in-3,5-dikarbonsav. Továbbá a felsorolt vegyületek azon származékai, melyek molekulájában az egyik vagy mindkét karboxilcsoport hidrogénatomját nátrium-, kálium-, litiumatom, vagy metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy butilcsoport helyettesíti (valamennyi izomert beleértve); továbbá a fenti vegyületek savakkal, így például sósavval, bróm-hidrogénsavval, kénsavval vagy salétromsavval alkotott savaddíciós sói. Az a) reakcióvázlat bemutatja a találmány szerinti készítmények hatóanyagainak egyik előállítási módját. Ez a reakciósor különösen alkalmas az(V) és (VI) általános képletü vegyületek előállítására. Az irodalomban eddig nem közöltek célzott szintézist e vegyülettípusok készítésére. Azokat a reakciókat, amelyek során nátriumhidridet és acetil-kloridot használunk, közömbös oldószerben hajtjuk végre 0 °C és 10 °C közötti ' hőmérsékleten. A piron és diazónium-só közötti reakció 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezhető. A kénsavas dekarboxilezés közömbös at, moszférában hajtható végre 20 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten. Az a) reakcióvázlat értelmében először egy 3- oxo-glutársav-észtert reagáltatunk nátrium-hidriddel, s így az aktív metiléncsoport egyik hidrogénatomját nátriumra cseréljük. E fémvegyületet acetil-kloriddal reagáltatjuk, így a (II) képletü köztitermékhez jutunk, mely savas közegben a (III) képletű pironná rendeződik át. E piront egy diazónium-sóval hozzuk reakcióba, ekkor a (IV) képletü hidrazon képződik. Ezt követően e hidrazont bázis jelenlétében átrendezzük az (V) képletü piridazindikarbonsav-származékká, s ez utóbbit sav jelenlétében dekarboxilezzük a (VI) képletü piridazin-5- karbonsav származékává. Az (I) képletü vegyületek egy előnyösebb előállítási módszerét tünteti fel a b) reakcióvázlat. Ennek értelmében a 3-oxo-glutársav-észtert reagáltatjuk egy diazónium-sóval, s így a (VII) képletü hidrazonhoz jutunk. Ez utóbbit izopropil-magnéziumkloriddal reagáltatjuk, s utána acetil-kloriddal kezeljük. így a (VIII) képletü piridazin-dikarbonsavésztert kapjuk, s ezt hidrolizáljuk a megfelelő (IX) képletü savvá. A fentebb említett, erős sav jelenlétében végzett dekarboxilezés szintén a (VI) képletü piridazin-monokarbonsavhoz vezet. Az alábbi szintéziseket abból a célból közöljük, hogy bemutassuk az (I) képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat. Felhasználhatók azonban más, az irodalomban analóg vegyületek előállítása céljából alkalmazott módszerek is, például azok az eljárások, amelyeket a 864 704 számú belga szabadalmi leírásban, vagy ennek megfelelő, más országokban bejelentett szabadalmi leírásokban közöltek, amelyeket fentebb idéztünk. Az alábbi előállítási eljárásokban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban, a százalékokat pedig tömegszázalékban adjuk meg, ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk. 4-Hidroxi-5-( metoxi-karbonil ) -6~me/il-2-piron előállítása a 2-acetil-3-oxo-glutársav-dimetil-észter útján Három literes, háromnyakú gömblombikot csepegtetőtölcsérrel, lapátos keverővei és hőmérővel szerelünk fel. A lombikba 300 ml száraz toluolt és 82,8 g (1,72 mól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót mérünk. A csepegtetőtölcsérbe 300 g (1,72 mól) 3-oxo-glutársav-dimetil-észtert (aceton-l,3-dikarbonsav-dimetil-észtert) helyezünk. A lombikot tartalmával együtt jeges vízfürdő segítségével 5 °C hőmérsékletre hütjük, és az észtert úgy csepegtetjük a nátrium-hidrid szuszpenziójához, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10 °C fölé ne emelkedjék. Az adagolás 3 órán át tart. Utána az eleg>et 30 percen át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetünk 135 g (1,72 mól) acetilkloridot, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete 5-10 °C között maradjon. Az adagolás befejezése után további 30 percen át keverjük, majd lassú ütemben 500 ml, ammónium-kloriddal telített vízbe öntjük. Az így kapott elegy pH értéke 6. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó sárga, olajszerü terméket 0,67 mbar nyomáson desztilláljuk, s így 50-120 °C között forró desztillátumot kapunk. Ennek túlnyomó része (97 g) 85-110 °C hőmérsékleten desztillál át, s ez tartalmazza a kívánt, acetilezett diésztert némi kiindulóanyaggal együtt, amint ezt az NMR színkép mutatja. A szennyezett acetilezett diésztert (97 g) 300 ml száraz xilolban oldjuk, és hozzáadunk 100 mg ptoluol-szulfonsavat. A reakcióelegy et Dean-Stark vízfelfogó berendezéssel ellátva 12 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk. A kapott sötét oldatot jeges vízzel lehűtjük. A címbeli piron finom tűk formájában kristályosodik ki, tömege 28,1 g (hozam 10% a kiinduló anyagként felhasznált 3-oxo-glulársav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
