189572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinok előállítására
1 If9 572 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletü 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolin-származékok vagy e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport, R1 és R2 jelentése egymástól független hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 vagy R2 egyike hidroxilcsoport, akkor a másik szubsztiluens nem lehet 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport, Z jelentése (XI) vagy (XII) képletü csoport; a pontozott vonal jelentése a 7a-10a vagy 7a-8 helyzetben levő kettős kötés. Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, közbenső termékek, azok, amelyekben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, a dopamín fiziológiai hatásának megváltoztatására alkalmasak, mint dopaminergiás vagy mint dopamin antagonista szerek alkalmazhatók. A fenti (I) általános képletben 1-3 szénatomszámú alkilcsoport és 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport elnevezés alatt például metilcsoportot, metoxicsoporlot, etilcsoportot, etoxicsoportot, propilcsoportot és propoxicsoportot értünk. A fenti (1) általános képletben Z jelentése (XI) vagy (XII) csoport esetében ez megfelel a háromdimenziós vegyületek szokásos két dimenzióban való ábrázolásakor használt leírásnak és két tautomer formát jelent. A valóságban azonban a pirazol gyűrű izomerek két szerkezet rezonáns együttesét jelentik, melyekben a magános elektronpár az egyik nitrogénhez a hidrogénatom a másik nitrogénhez kötődik vagy fordítva. A találmány szerinti eljárás leírásában, amennyiben az egyik tautomert tüntetjük fel, ez automatikusan a másik taulomerrel való dinamikus egyensúlyt jelenti. Az (1) általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói nem toxikus szervetlen savakkal, mint például sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hidrogénbromiddal, foszforossavval és más szervetlen savakkal, valamint nem toxikus szerves savakkal, mint alifás mono- és dikarbonsavakkal. fenilszubsztituált alifás karbonsavakkal, hidroxi-alkilkarbonsa vakkal, hidroxi-alifás-di karbonsavak kai, aromás karbonsavakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal képezhetők. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid. jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szebacát, fumarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klór-benzolszulfonát, xílolszulfonát, fenil-acetál, fenil-propionát, citrát, laktál, ß-hidroxi-butin'it, glikolát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, és naftalin-2-szulfonát. Az alábbi néhány vegyület az (I) általános képletű vegyület szemléltetésére szolgál. Csak a 4,5,6,6a,7,9-hexahidro tautomert tüntetjük fel, beleértve, hogy ez egyben a 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomert is jelenti : l-etoxi-6-propil-4,5,6,6a7,9-hexahidroindazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-maleát, 1- metoxi-6-etil-4,5,6,6a,7,9-hexahidroindazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-szulfát, 1.2- dietoxi-6-aIlil-4,5,6,6a,7,9-hexahidroindazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-dihidroklorid, 6-benzil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-iz.okinolin-laktát, 1.2- dimetoxi-4,5,6,6a,7,9-hexahidroindazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-tartarát, 1.2- dihídroxí-6-benzil-4,5,6,6a,7,9- hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolinhidrogén-foszfát, 2- hidroxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9- hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokino!indinitro-benzoát. Az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletü 8-dimetilamino-metilén-szárniazékot, a képletben R jelentése a fent megadott, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénalomos alkoxicsoport, inert oldószerben hidrazinil reagáltatunk, majd kívánt esetben, amennyiben a kapott vegyületben R1 és/vagy R2 jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, azt dezalkilezzük az olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R1 és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport; vagy kívánt esetben, amennyiben a kapott vegyületben R jelentése hidrogénatom, ezt alkilezzük az olyan (I) általános képletü vegyületek elöállitására, amelyekben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítunk. Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben Z jelentése (XI) vagy (XII ) képletü csoport. 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izoki noli nők. bzekel a vegyületeket úgy állítjuk elő. hogy a (II) általános képletü vegyületeket inert oldószerben vízmentes hidrazinnal reagáltatjuk. Inert oldószerként használhatunk például metanolt, etanolt, kloroformot, diklór-metánt, étereket, elsősorban a dietil-étert. benzolt vagy toluolt. A reakció hőmérsékletét 0 100 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten tartjuk. A (II) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (111) általános képletü, 1-helyzetben megfelelően szubsztituált 7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de]-kinolint, ahol R4, R5 és R7 jelentése a fent megadott, dimetil-lormamid-acetállal, trisz-(dimetil-amino(-metánnal vagy bisz-(dimetilamino)-metoxi-metánnal reagál tatunk. A (IV) általános képletü vegyületeket az (V) általános képletü vegyülelekből állítjuk elő; az (V) általános képletben R4, R5és R7 jelentése a fentiekben megadott; az (V) általános képletü vegyületeket erős savval ciklizálva (IV) általános képletü vég y üleleket kapunk. 5 0 '5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
