189559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-penem vegyületek előállítására
1 189 559 2 készült oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet élénken kevertetjük, miközben hozzáadjuk 8,42 ml diizopropil-etil-amin 30 ml diklór-hietánnal készült oldatát olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 7 °C alatt maradjon. Az elegyet további 10 percig kevetjük, és utána élénk keverés közben 100 ml jeges vizet adunk hozzá. Az elegyet megszűrjük, és a szűrlet szerves rétegét 100 ml jeges vízzel mossuk, jeges fürdőben nátrium-szulfáton szárítjuk, és etanolmentes kloroformmal 1500 mire hígítjuk egy 2 literes 3-nyakú lombikban. A felhígított oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és közben 3 1/2 óra alatt fecskendővel hozzáadjuk 16,7 ml trietil-foszfit 50 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át forraljuk nitrogéngázban, visszafolyató hűtő alatt, utána csökkentett nyomáson bepároljúk. A maradék olajat 250 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 20% etil-acetátot tartalmazó hexános eleggyel végezve 21,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. [a]D= + 111,6° (kloroform). I. R. (nujol): 5,58; 5,70; 5,80 u. NMR (CDClj): 1,55 (d, 3H, J = 7cps), 3,45 (d, 2H, J = 5 cps), 3,90 (dd, 1H, J = 2 cps), 5,65 (d, 1H, J = 2 cps), 8. példa: ( 5R,6S,8R)-2-Etoxi-6-( 1 -hidroxi-elil )-2peném~ 3-karbonsa\-nátriumsó 0,2 g (5R,6S,8R)-2-etoxi-6-[l-(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-2-peném-3-karbonsav-allil-észter 2 ml tetrahidrofurán, 0,5 ml víz és 1 ml ecetsav elegyével készített oldatát lehűtjük -20°C-ra, és 2,5 órát kevertetjük 0,2 g cinkporral. Utána az oldatot megszüljük, a szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-klorid oldattal és 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így 0,132 g (5R,6S,8R)-2-etoxi-6-(l-hidroxi-etil)-2- peném-3-karbonsav-allil-észtert kapunk olajként, amelyet 1 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot 30 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiummal, 30 mg trifenil-foszfinnal és 0,8 ml 0,5 mólos 2-etilhexánsav-nátriumsóval keverjük. A reakcióelegyet 20 perc múlva 5 * 2 ml hideg vízzel extraháljuk, és a vizes extraktumot liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk. NMR: 8(D20) 5,6 ppm (1H, d, J = 1,8 cps), 4,22 ppm (2H, q, J = 6 cps), 3,85ppm(lH, q, J = 6; 1,8 cps). 9. példa : A ) (3S,4R,5R)-4-[2-(Alliloxi-karbonil)-etiltiotiokarboniltio]-3-[ 1 -(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]azetidin-2-on. 6,5 g (5R,6S,8R)-6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-pencillánsav-metil-észtert oldunk 100 ml diklór-metánban, és lehűtjük -20°C-ra. Hozzáadunk 34,5 mmól klórt tartalmazó szén-tetrakloridos klóroldatot, és 30 percig hagyjuk reagálni. A reakcióelegyet bepároljuk. Hozzáadunk 25 ml szén-tetrakloridot, és az oldatot újból bepároljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml diklór-metánban, és az oldatot -70°C-on addig ozonizáljuk, amíg mélykék szín keletkezik. Hozzáadunk 10 ml dimetil-szulfidot, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és - 20 °C-on hozzáadjuk a következőképp előállított tiokarbonát oldatot: 8,8 g (60 mól) 3-merkaptopropionsav-allil-észtert oldunk 100 ml etanolban, és lehűtjük - 20 °C-ra. Hozzáadunk 45 ml 1,0 mólos vizes kálium-hidroxid oldatot, majd utána 10 ml szén-diszulfidot. A reakcióelegyet 30 percig -20°C-on keverjük. A diklór-metános oldatot hozzáadjuk az előbbi klór-laktám oldathoz. A reakcióelegyet - 20 °C-on 45 percig keverjük, és utána vizet és dietil-étert adunk hozzá. Az éteres réteget nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az éteres oldatot bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő dietil-éter tartalmú diklórmetánt használunk. A hasonló frakciókat egyesítjük, bepárolva 3,8 g híg sárga olajat kapunk. Protonmágneses rezonanciaspektrum adatok (CDClj): 1,53 (d, J = 7, Hz, 2H); 2,82 (m, 2H); 3,46 (dd, J = 2,5 és 8 Hz, 1H); 3,65 (m, 2H); 4,64 (d, J = 6 Hz, 2H); 4,80 (s, 2H); 5,1-5,5 (m, 3H); 5,68 (d, J = 2,5Hz, 1H); 5,6-6,2 (m, 1H) és 6,8 (br, s, 1H, D20-ra cserélve). B) (5R,6S,8R)-2-[2-(Alliloxi-karbonil)-etiltio]-6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allil-észter. 35,5 g A) pontban előállított terméket feloldunk MX) ml diklór-metánban, lehűtjük 0-5 °C-ra, és hozzáadunk 12,4 g alliloxi-oxalil-kloridot. Keverés közben cseppenként hozzáadunk 10,8 g diizopropil-etil-amint. Az elegyet 10-20 percig keverjük Ő-5 °C-on, utána jéghideg 1 n kénsavoldattal elegyítjük. A rétegeket elválasztjuk, a szerves réteget vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Megszűrjük, és a szűrletet 350 ml etanolmentes kloroformmal hígítjuk. A kapott oldatot nitrogéngáz alatt visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez 3 óra alatt hozzáadunk 23 g trietil-foszfitot, utána bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, először diklór-metán/hexán eleggyel, majd diklór-metánnal és végül 2% dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A hasonló frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. Termékként sárga olajat kapunk. Kitermelés: 16,0 g. I. R. (maximumok diklór-metánban): 1795, 1755,1730,1695 cm1. Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H); 2,6 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 4,77 (dd, J = 8 és 2 Hz,lH); 4,4-4,7 (m, 4H); 4,64 (;., 2H); 4,9-5,4 (d, J = 2 Hz, 1H); 5,54 (d, J~2H, 1H) és 5,6-6,1 (m, 2H). C) (5R,6S,8R)-2-[2-(AIIiloxi-karboniI)-etiltio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-allilészter. 1,6 g B) pont szerint előállított terméket keverés közben 0-5 °C-on feloldunk 15 ml tetrahidrofurán, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
