189559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-penem vegyületek előállítására
1 189 559 2 U. példa: A) i) (5R.6S,8R)-2-(terc-Butiltio)-6-[l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allilészter. 22 g (3S,4R,5R)-4-[(terc-butiltio)-tiokarboniltio]-3-[l-(triklôr-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2- ont 0-5 °C-on 40 ml diklór-metánban 1,3 g alliloxioxalil-klóriddal reagáltatunk. A reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 1,1 g diizopropil-etil-amin 5 ml diklór-metánnal készített oldatát, és az elegyet 0-5 °C-on 15 percig keverjük, majd 2 * 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. A kapott oldatot 50 ml etanolmentes kloroformmal hígítjuk, és 0,5 g kalcium-karbonáttal forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 2,5 óra alatt hozzáadjuk 2 g trielil-foszfit 10 ml klofrommal készített oldatát. A rcakcióelegyet 18 órát forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd szűrés és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk diklórmetán hexán eleggyel majd diklór-metánnal eluálva. A tiszta frakciókat egyesítve bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként. I.R. (diklór-metán): v 1790. 1755 és 1690cm1. ii) (5R.6S.8R)-2-lzopropiltio-6-[ 1 -(triklór-etoxikarboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allil-észter. Az Ali) pont szerinti eljárást követve a Z) előállításban kapott (3S,4R,5R)-4-(izopropiltio-tiokarboniltio )-3-[ l-( triklór-etoxí-karboniloxi )-etil]azetidin-2-on felhasználásával, kromatografálás és dietil-éterbő! történő kristályosítás után tűs kristályokként kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 60-62 °C. [a]f,6= + 206,1° (kloroform). Az analízis eredménye a C,7H2,N06CI3S2 öszszegképletre: számított : C% 40,37; H% 4,18; N% 2,77; Cl% 21,03; mért: C% 40,42; H% 3,85; N% 2,72; Cl% 21,05. iii) (5R.6S,8R)-2-[(3-Alliloxi-karboni!)-lpropiltio]-6-(l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]peném-3-karbonsav-allil-észter. Az Ali) pont szerinti eljárást követve a Z2) pont szerinti (3S,4R,5R)-4-[3-(alliloxi-karbonil)-lpropiltio-tiokarboniltio]-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on felhasználásával kapjuk a cim szerinti terméket halványsárga olajként. IR (diklór-metán) v: 1790, 1760, 1735 és 1695 cm '. Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDCIj): Ô 1,53 (d, 3, J = 7); 2,05 (m, 2); 2,48 (t, 2. J = 7); 3,00 (t, 2, J = 7); 3,89 (dd, I, J = 1,5 és 9);4,5—4,8 (m, 4); 4,76 (s, a); 5,1-5.5 (m, 5); 5,65 (d, 1, J = 2,5) és 5,7-6,2 (m, 2). B) i) (5R,6S,8R)-2-terc-Butiltio-6-(l-hldroxi-etil)peném-3-karbonsav-allil-észter. 0,5 g (5R,6S,8R)-2-terc-butiltio-6-[l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allilészter, 0,5 cinkpor, 5 ml tetrahidrofurán, 0,5 ml víz és 0,5 ml ecetsav elegyét 0-5 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten még addig keverjük, amíg kiindulási anyag nem marad. A reakcióelegyet etilacetát és víz hozzáadásával dolgozzuk fel, nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, és bepároljuk. A terméket szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton különítjük el, eluálószerként 5% dietil-étert tartalmazó diklór-metánt használva. A terméket halványsárga olajként kapjuk. IR (diklórmetán); vmaJ 3450, 1790 és 1690 cm”1. Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3): 8 1,33 (d, 3, J = 7); 1,50 (s, 9); 2,75 (br, s, 1); 3,73 (dd, 1, J = 1 és 7,5); 4,22 (m, 1); 4,70 (m, 2); 5,1-5,5 (m, 3); 5,58 (d, 1, J= 1) és 5,8-6,2 (m, 1). (ii) (5R,6S,8R)-6-(Hidroxi-etil)-2-(izopropiltiop< ném-3-karbonsav-allil-észter. A B(i) pont szerinti eljárást követve (5R,6S,8R)- 2-izopropiltio-6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]peném-3-karbonsav-allil-észter felhasználásával kapjuk a cím szerinti vegyületet nyers formában, amelyből feldolgozás és dietil-éter/hexán elegyből végzett átkristályosítás után fehér, szálas, tűs kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: 70-71 °C. Proton mágneses rezonanciaspektrum (CDCI3): 1,3-1,6 (m, 9); 2,9 (br, s, 1); 3,75 (dd, 1, J = 8 és 1,5); 4,3 (m, 1); 4,75 (m, 2); 5,2-5,6 (m, 2); 5,70 (d, 1, í= 1,5) és 5,8-6,2 (m, 1). (iii) (5R,6S,8R)-2-[3-(Alliloxi-karbonil)-lp opiltio]-6-( 1 -hidroxi-etil)-peném-3-karbonsavallsl-észter. A B(i) pont eljárását követve (5R,6S,8R)-2-[3- (allioxi-karbonil)-l-propiltio]-6-[l-(triklór-etoxik;<rboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allil-észter felhasználásával kapjuk a cím szerinti terméket krcmatográfiás tisztítás után halványsárga olajkér t. Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): Ô 1.37 (d, 3. J = 7); 2,2 (m, 2); 2,44 (br, s, 1); 2,53 (t, 2, J = 7); 3,04 (t, 2, J = 7); 3,75 (dd, 1, J = 1,5 és 8); 4,27 (m, 1); 4,55^1,85 (m, 4); 5,15-5,6 (m, 4); 5,6f> (d, 1, J = 1,5) és 5,8-6,2 (m, 2). C) (i) (5R,6S,8R)-2-terc-Butiltio-6-(l-hidroxi-etil)peném-3-karbonsav-nátriumsó. 0 07 g (5R,6S,8R)-2-(terc-butiltio)-6-(l-hidroxietil)-peném-3-karbonsav-al!il-észter 2 ml diklórmetánnal készített oldatát nitrogéngáz alatt keverjük 0,45 ml 0,5 mólos etil-acetátos 2-etil-hexánsavnátriumsó-oldattal. A kapott oldathoz 0,01 g tetrakisz;trifenil-foszfin)-palládiumot és 0,01 g trifenilfoszfint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten add g keverjük, amíg nem marad kiindulási anyag (0,5 óra). Hozzáadunk 20 ml dietil-étert, és a terméket 2 x 10 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, nitrogénárammal eltávolítjuk a vizes fázisból az oldott szerves oldószereket, és liofilizálás után a cím szerinti terméket kapjuk halványsárga porként. IF (nujol): 1785 és 1600 cm”1. (ii) (5R,6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil)-2-izopropiltio-pe iém-3-karbonsav-nátriumsó. A C(i) pont szerinti eljárást követve (5R,6S,8R)-6-(l hidroxi-etil)-2-izopropiltio-peném-3-karbon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
