189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,18 g kénsavanhidrid-piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 22 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegynek az 1. példában ismertetett módon végzett feldolgozásakor 0,023 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)acetamido]-4-(metil-szulfonil)-2-oxo-azetidin-lszulfonsav-nátriumsót (szin-izomer) kapunk. lR-spektrumnül“r cm“1: 3450-3400, 1785, 1685, 1672, 1280, 1260 és 1052. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,84 (s, CH3), 4,33 (s, — CH2), 5,15 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,71 (dd, J = 5,9Hz, C3— H), 7,53 (s, XXV. képletű rész), 9,45 (d, J = 9Hz, NH) és 12,88 (s, NH). Oszlopkromatografálás útján végzett további tisztítás eredményeképpen 0,023 g anti-izomert kapunk. IR-spektrum nü*®(r cm'1: 3450-3400, 1785,1675, 1285, 1260 és 1052. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,98 (s, CH3), 4,33 (s, —CH2—), 5,20 (d, J = 6Hz, C4—H), 5,78 (dd, J = 6,10Hz, C3—H), 7,83 (s, XXV. képletű rész), 8,35 (d, J= 10Hz, NH) és 12,77 (s, NH). 9. példa 0,201 g (3R,4S)-4-etiltio-3-(fenoxi-acetamido)-2- oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,226 g kén-trioxid-piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 5 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozva 0,084 g (3R,4S)-4-etiltio-3- (fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsavnátriumsót kapunk. IR-spektrum nüTMr cm“1: 3425, 1765, 1670, 1240 és 1050. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,18 (t, J = 7Hz, CH3), 2,62-2,90 (m, —CH2—), 4,55 (s, —CH2—), 4,70 (dd, J = 3,9Hz, C3— H), 4,94 (d, J = 3Hz, C4—H), 6,88-7,44 (m, aromás H) és 9,04 (d, J = 9Hz, NH). lO.példa 0,128 g (3R,4R)-4-etiltio-3-(fenoxi-acetamido)- 2-oxo-azetídin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,145 g kén-trioxid-piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 4 napon át állni hagyjuk. Ezt követően 30 ml dietil-étert adagolunk, majd a kivált olajat dietil-éterrel mossuk, kristályokat kapva. Az így kapott piridíniumsó 20 ml vízzel készült oldatához Dowex 50W-Na jelzésű gyantát adunk, majd az így kapott keveréket 30 percen át keverjük. Ezt kővetően a gyantát kiszűrjük, majd a szűrletet liofilizáljuk. így 0,115 g mennyiségben (3R,4R)-4-atiltio-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxoazetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektrum nü*“xrcm'': 3400, 3325, 1760, 1665, 1240 és 1058. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,16 (t, J = 7Hz, CH3), 2,73 (q, J = 7Hz, —CH2—), 4,57 (s, — CH2—), 5,12-5,38 (m, C3—H, C4—H), 6,88-7,46 (m, aromás H) és 8,83 (d, J = 9Hz, NH). 0,30 g (3R,4R)-4-(metil-szulfinil)-3-(fenoxiacetamido)-2-oxo-azetidin 4 ml dimetil-formamiddai készült oldatához hozzáadunk 0,338 g kén-trioxid-piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 3 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozva 6 mg (3S,4R)-4- (metii-szulfinil)-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidin-I-szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektrum nü,TMr cm-1: 3500-3400, 1780, 1765, 1520, 1300- 1200, 1Ö55 és 1020. 11. példa 12. példa 0,220 g szin-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,430 g kén-trioxid - piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 10 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozva a (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2- szulfonáto-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-dinátriumsó szin-izomerjéböl 0,089 g-ot és anti-izomerjéból 36,2 mg-ot kapunk. A szín-izomer azonosítási adatai : IR-spektrum nü*®,rcm' ': 3450, 3230, 1782, 1665, 1512, 1232, 1045. NMR-spektrum (da-DMSO, ppm): 2,08 (s, CH3), 3,87 (s, CH3), 4,75 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 6,09 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,97 (s, XXVII. képletű rész), 9,46 (d, J = 8Hz, NH) és 10,00 (széles s, NH). Az anti-izomer azonosítási adatai : IR-spektrum nü*®r cm'1: 3450, 3260, 1778, 1660, 1512, 1228, 1040. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,05 (s, CH), 3,99 (s, CH3), 4,73 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 6,23 (d, J — 2Hz, C4—H), 7,58 (s, XXV. képletű rész), 9,40 (d, J = 8Hz, NH) és 9,70 (széles s, NH). Oszlopkromatografálással végzett további tisztítás eredményeképpen 34,1 mg szin-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-szulfonáto-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-nátriumsót kapunk. IR-spektrum nü^ cm'1: 3400, 3250, 1775, 1660, 1522, 1230 és 1040.' NMR-spektrum (d0-DMSO, ppm): 2,09 (s, CH3), 3,88 (s, CH3), 4,70 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,80 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,97 (s, XXV. képletű rész), 9,17 (s, NH), 9,28 (d, J = 8Hz, NH) és 9,96 (széles s, NH). 13. példa 0,432 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(izopropoxi-imino)-acetamido]-2- oxo-azetidin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,318 g kén-trioxid - piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 10 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozva 0,306 g (3S,4S)-4-aceloxi-3- [2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(izopropoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
