189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 J = 8, lOHz, XXX. képletű rész), 7,44 (s, XXV. képletü rész), 8,85 (s, NH), 9,31 (d, J= 10Hz, NH) és 9,44 (d, J = 8Hz, NH). 100. referenciapélda A 77. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imíno)-acetamido]-4-[2-(4-nitro-benziloxikarbonil)-etiltio]-2-oxo-azetidin a cisz- és transzizomerek elegyének formájában. IR-spektrum nü*ax cm-' : 3255, 2945, 1761, 1690, 1660, 1510, 1345, 1260, 1053 és 820. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,6-2,9 (m, —CH2—), 3,1-3,4 (m, —CH2—), 3,88 és 3,90 (mindkettő s, CH3), 4,37 (s, C1CH2—), 4,71 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 4,73 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,03 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,18 (s, —CH2—), 5,40 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 7,40 és 7,48 (mindkettő s, XXV. képletű rész), 7,59 és 8,21 (mindkettő d, J = 8Hz, aromás H), 8,77 és 8,79 (mindkettő széles s, NH). 101. referenciapélda A 77. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4R)-4-(2-acetamido-etiltio-3-[2- (2-formamido-tiazol-4-il)-2-( 1 -nátrium-tetrazol-5- il-metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin. IR-spektrum nü£ax cm-1: 1755, 1660, 1545, 1290, 1010. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,85 (s, CH3), 2,86 (m, — CH2—), 3,24 (m, —CH2—), 4,98 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,30 (s, —CH2—), 5,37 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 7,42 (s, XXV. képletű rész), 8,32 (t, J = 6Hz, NH), 8,52 (s, CHO), 8,75 (s, NH) és 10,00 (d, J = 8Hz, NH). 102. referenciapélda Jeges hűtés közben 1,8 g (3S,4R)-3-amino-4- azido-2-oxo-azetidin-p-toluolszulfonát, 5 ml metilén-klorid, 20 ml propilén-oxid és 0,48 g piridin oldatához hozzáadunk 1,2 g 2-(trimetil-szilil)etoxi-karbonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,085 g mennyiségben (3S,4R)-4- azido-3-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-karboxamido]-2- oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü*fx cm ' : 3300,2100, 1780, 1750, 1700 és 1530. 103. referenciapélda 0,598 g, a 45. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oxoazetidin-tozilátból a 97. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 0,845 g (3S,4R)-4-azido-3-{2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1 -metil-l-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-etoxi-imino]acetamido}-2-oxo-azetidin állítható elő. IR-spektrum nü*a8xrcm 1: 3350, 3280,2112, 1780, 1730, 1675 és 1520. NMR-spektrum (CDC13, ppm): 0,03 (s, CHS), 0,97 (t, J = 9Hz, —CH2—), 1,95 (s, CH3), 1,97 (s, CH3), 4,21 (t, J = 9Hz, — CH.—), 5,33 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,56 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 6,75 (s, XXV. képletű rész), 6,83 (s, NH), 6,93 (s, NH), 7,31 (s, aromás H) és 8,15 (d, J = 8Hz, NH). 1. példa 0,45 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(fenoxi-acetamido)-2- oxo-azetidin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,515 g kénsavanhidrid-piridin-komplexet, majd a reakcióelegyet 5 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 20 ml dietil-étert adunk, majd az adagolás hatására kivált olajat 10 ml dietil-éterrel mossuk és vízben feloldjuk. A kapott vizes oldatot a Dow Chemical Co., amerikai egyesült államokbeli cég által szállított „Dowex 50W-Na” jelzésű gyantával kezeljük, majd a Rohm and Haas, Co., amerikai egyesült államokbeli cég által szállított „XAD-II” jelzésű gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,462 g mennyiségben (3S,4S)-4-acetoxi- 3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsavnátriumsót kapunk. IR-spektrum nü^cnT1 : 3550,3250, 1768, 1725, 1635, 1290, 1255 és 1058. NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 2,05 (s, CH3), 4,54 (s, —CH2—), 4,76 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 6,21 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,90-7,44 (m, aromás H) és 9,04 (d, J = 9Hz, NH). 2. példa 0,586 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin (a szín- és az anti-izomerek elegye) 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,402 g kénsavanhidrid-pírídín komplexet, majd a reakcióelegyet 7 napon át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,22 g anti-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapva. IR-spektrum nü^cm”1: 3450, 3280, 1780, 1750, 1663, 1280, 1245 és 1038. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm); 2,04 (s, CH3), 4,00 (s, CH3), 4,34 (s, — CH2—), 4,74 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 6,23 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,93 (s, XXV. képletű rész), 9,25 (d, J = 9Hz, NH) és 12,77 (s, NH). Az előzőekben említett elválasztási, illetve tisztítási lépések során a megfelelő szín-izomerből 0,188 g különíthető el. IR-spektrum nü^cm1: 3425, 3260, 1780,1750, 1670, 1280, 1240 és 1040. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 28
