189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 3,4 g etil-glikolátot adunk és az így kapott reakcióelegyet 65-70 °C-on 7 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,372 g mennyiségben (3S,4R)- 3-(benziloxi-karbonil-amido)-4-(etoxi-karbonilmetoxi)-2-oxo-azetidint (A vegyület) és 0,604 g megfelelő (3S,4S)-izomert (B vegyület) kapunk. Az A vegyület azonosítási adata: IR-spektrum nü*aBxr cm'1: 3310, 3200, 1785, 1755, 1730, 1700, 1522 és 1260. A B vegyület azonosítási adatai: IR-spektrum nü*Brcm“': 3310, 1790, 1772, 1736, 1690, 1525, 1240 és 1112. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 7Hz, CH3), 4,15 (q, J = 7Hz, — CH2—), 4,20 (s, —CH2—), 4,31 (dd, J = 1,8Hz, C3—H), 5,02 (d, J= 1Hz, C4—H), 5,05 (s, —CH2—), 7,36 (s, aromás H), 7,96 (d, J = 8Hz, NH) és 8,80 (s, NH). 2. A példa 1. részében kapott (3S,4S)-izomerből 0,482 g 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,40 g palládiumkormot adunk, majd az így kapott keveréket hidrogéngáz-áramban 30 percen át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet eredeti térfogatának harmadára bepároljuk, végül 3 ml-re betöményítjük. Ugyanekkor elkészítjük 0,574 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetil-kloridhidroklorid és 0,456 g trietil-amin 20 ml metilénkloriddal készült szuszpenzióját. A szuszpenzióhoz - 70 °C-on keverés közben hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított tetrahidrofurános oldatot, majd ezt követően még 2 ml propilén-oxidot adagolunk. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét egy órán belül fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. Ezt kővetően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz tetrahidrofuránt és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk. A tetrahidrofurános fázist elválasztjuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz dietil-étert adva 0,601 g (3S,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(etoxi-karbonil-metoxi)-2-oxo-azetidin különíthető el. IR-spektrum nü*Br cm“1: 3260, 1762, 1660 és 1542. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,08 (t, J = 7Hz, CHj), 3,66 (q, J = 7Hz, — CH2— ), 3,91 (s, CH3), 4,36 (s, —CH2—), 4,52 (dd, J=l,8Hz, C,—H), 4,91 (d, J = 1Hz, C4—H), 7,39 (s, XXV. képletü rész), 8,95 (s, NH), 9,23 (d, J = 8Hz, NH) és 12,84 (széles s, NH). 3. A példa 2. részében ismertetett módon állítható elő a megfelelő (3S,4R)-izomer. IR-spektrum nü*ax cm"1: 3260, 1760, 1665 és 1555. 91. referenciapélda 0,612 g (3S,transz)-3-metoxi-4-metiltio-3-(4- nitro-benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,9 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort (50% nedvességtartalommal). Az így kapott keveréket hidrogéngáz-áramban szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük, a szürlethez 0,9 g 10% fémtartalmú friss katalizátort adunk és a hidrogéngáz-áramban való keverést 50 percen át folytatjuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml metilén-kloridban. Ezek után 1,5 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)- 2-(metoxi-imino)-ecetsav 30 ml metilén-kloriddal készült és 1,7 g piridint tartalmazó oldatához keverés és az oldat hőmérsékletének -30 °C-on való tartása közben hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított metilén-kloridos oldatot, majd ezután 0,5 ml foszfor-oxi-kloridot. 30 perc elteltével az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 1 : 5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,384 g mennyiségben (3S,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido)-3-metoxi-4-metiltio-2- oxo-azetidint kapunk. IR-spektrum nü*ax cm-1: 3230, 1765, 1670 és 1535. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,20 (s, CH3), 3,63 (s, CHj), 4,05 (s, CH3), 4,37 (s, C1CH2—), 4,88 (s, C4—H) és 7,75 (s, XXV. képletű rész). 92. referenciapélda A 70. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3S,4R)-4-azido-3-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-karboxamido)-4-pentinamido]-2-oxoazetidin. IR-spektrum nü*ax cm“': 3260, 2105, 1756, 1705, 1665 és 1500. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 7Hz, CH3), 2,71 (m, —CH2—), 2,84 (m, HC=), 3,40 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,56 (m, —CH2—), 3,92 (m, — CH2—), 5,10 és 5,16 (mindkettő dd, J = 4,8Hz, C3— H), 5,30 és 5,32 (mindkettő d, J = 4Hz, C4—H), 9,06 (m, NH) és 9,41 (d, J = 8Hz, NH). 93. referenciapélda A 77. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 4-(2-acetamido-etiltio)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin a cisz- és a transz-izomerek elegyének formájában. IR-spektrum nü^r cm“1: 3280, 1755, 1710, 1670, 1500, 1220, 1180, 1012. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,78 és 1,80 (mindkettő s, CH3), 4,55 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 4,64 (d, J = 2Hz, C4—H), 4,86 (d, J = 5Hz, C4 — H), 5,28 (m, C3— H), 5,46 és 5,63 (mindkettő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
