189534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tablettaszétejtő-szerként ciklodextrin polimert tartalmazó tabletták előállítására
1 189 534 2 A találmány tárgyát új tablettászétejtö-szerként ciklodextrin polimert tartalmazó, vizes közegben gyorsan széteső tabletták előállítására szolgáló eljárás képezi. Mint ismeretes, a gyógyászati készítmények legjobban kezelhető, és ezért leginkább elterjedt kiszerelési formái a tabletták és a drazsék. Fő előnyük, hogy a beadni (bevenni) kívánt dózist az adagolási egységek egyszerű megszámolásával könnyen, reprodukálható módon el lehet különíteni. A hatóanyagok adhéziós tulajdonságaiból és hatáserősségéből adódóan azonban legtöbbször nem lehet a tablettákat a hatóanyag önmagában való tablettázásával előállítani. A kezelhető méretű tabletták létrehozásához a hatóanyagot töltőanyagokkal „hígítani” kell, a porkeverék gördülékenységi tulajdonságainak beállítására, a megfelelő szín, adott esetben íz, kémhatás, oxidációtól való védelem elérésére további adalékanyagokat kell a hatóanyaghoz keverni. Igen lényeges, hogy a tabletták a szervezetbe jutva az emésztőtraktus megfelelő helyén a gyomor, illetve bélnedvek hatására mielőbb szétessenek, és felszabaduljon belőlük a hatóanyag. A szétesési idő beállítására úgynevezett dezintegránsokat alkalmaznak. A dezíntegránsokkal szemben az alábbi követelményeket támasztják : duzzadjanak nagy mértékben, legyenek kapilláraktívak, nedvszívók és higroszkóposak, továbbá legyenek indifferensek a tabletták hatóanyagaival és egyéb adalékanyagaival szemben, ne befolyásolják hátrányosan a tabletták mechanikai szilárdságát és kopásállóságát. Az ismert dezintegránsok (kukoricakeményítö, mikrokristályos cellulóz, formaldehiddel térhálósított kazein, térhálósított polivinilpirrolidon stb. (a fenti követelményeknek csak részben felelnek meg. Vagy csak nagy keverési arányokban fejtenek ki kedvező szétejtő hatást, és ezért alkalmazásuk jelentősen megdrágítja a készítményt, vagy a kielégítő szétejtő hatású mennyiségeik már jelentősen rontják a tabletták mechanikus szilárdságát, növelik a tabletták kopási veszteségeit. Az 54 011 226 számú japán nyilvánosságrahozatali irat a kis szubsztitúciós fokú hidroxi-propilcellulóz dezintegránsként való alkalmazását javasolja. A 4 086 335 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állatgyógyászatban alkalmazandó tablettáknál dezintegránsként a kitint is lehet használni. Célul tűztük ki egy olyan eljárás kidolgozását, amelynek segítségével vizes közegben gyorsan széteső, de száraz állapotban szilárd, kopásálló tabletták állíthatók elő. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a hatóanyagot, valamint a szokásos formulázási segédanyagokat tartalmazó porkeverékhez kívánt esetben granulálás előtt vagy után, dezintegránsként vízben duzzadó CD polimert adunk, a hatóanyagok és a formulázási segédanyagok porkeverékének súlyára számolva 1-10 súly%-nyi mennyiségben, majd a kapott keveréket önmagában ismert módon, kívánt esetben granulálás után tablettákká sajtoljuk. A találmány szerinti eljárásában alkalmazott CD polimer dezintegránsok mindenféle hatóanyaggal és adalékanyaggal szemben kompatibilisek, ezért bármilyen összetételű tabletta előállításánál felhasználhatók, vizes közegbe kerülve rendkívül gyorsan megduzzadnak vízfelvétel közben. Az emésztőnedveknek ellenállnak, változatlan formában, felszívódás nélkül ürülnek ki a szervezetből, így semmiféle toxicitási problémát nem okoznak. Az alkalmazott koncentrációban nem rontják számottevően a tabletták mechanikai szilárdságát, nem növelik a tabletták kopási veszteségeit. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott CD polimer dezintegránsok egy további, a korábbi hasonló célú anyagoknál meg nem levő tulajdonsága az, hogy a bennük levő ciklodextrinek megőrzik komplexképző sajátságaikat, és képesek arra, hogy a tabletta szétesésekor felszabaduló hatóanyag egy részének megkötése, majd lassú leadása útján a hatóanyag felszívódását egyenletessé tegyék. A találmány szerinti eljárásban dezintegránsként alkalmazott CD polimerek előállítására alfa-, béta-, vagy gamma-CD-t alkalmazunk, szubsztituálatlan, vagy hidrofil csoport(ok)kal előnyösen amino-, vagy karboxilcsoporttal szubsztituált formában. A dezintegránsként alkalmazott CD polimerek tömbpolimerek vagy habpolimerek, melyek 20-80%-nyi kötött CD-t tartalmaznak. A CD tömbpolimerek előállítása a 177 419 1. sz. magyar szabadalmi leírás szerint történik, CD és polivinilalkohol kopolimerizációjával, amikor is a kiindulási anyagokat lúgos-vizes közegben - adott esetben a termék fizikai jellemzőit befolyásoló adalékanyagok jelenlétében - bifunkciós vegyületekkel, így epiklórhidrinnel vagy bisz(epoxi-alkil)éterekkel térhálósítják. A CD habpolimerek előállítása a 185 866 1. sz. magyar szabadalmi leírás szerint történik. Eszerint a szilárd habszerkezetű, nagy fajlagos felületű, gyorsan duzzadó CD habpolimereket úgy állítjuk elő, hogy a bifunkciós vegyületekkel, előnyösen epiklórhidrinnel végzett térhálósításkor egyidejűleg hajtóanyagot is adunk a reakcióelegyhez, sav vagy lúg, és kívánt esetben nukleálószer jelenlétében. Hajtóanyagként valamely hő-, és/vagy lúg és/vagy sav hatására bomló anyagot alkalmazunk, mint pl. alacsony forráspontú szerves folyadékokat, előnyösen kloroformot, diklóretánt, n-heptánt, vagy nátrium-hidrogén-karbonátot, vagy nátrium-tetrahidrido-borátot, valamint habosodást előidéző gázokat, előnyösen levegőt, dinitrogénoxidot. Nukleálószerként előnyösen porcelánport vagy kvarcport alkalmazunk. A találmányunk szerinti tabletta előállítási eljárásnál hatóanyagaként bármely hatóanyagot felhasználhatunk, ha az egyébként alkalmas a tabletta hatóanyagként történő alkalmazásra. A tablettázási eljárás, illetve a tablettázandó keverék előkészítése önmagában ismert módon történhet. Célszerűen úgy járunk el, hogy a hatóanyagot és a szokásos adalékanyagokat (töltő-, hígító-, stabilizáló-, csúsztató-, kötőanyagokat, adott esetben aromásítóanyagokat, színezőanyagokat, a pH és az ozmózisnyomás beállítására szolgáló anyagokat) elporítás után homogén porkeverékké alakítjuk, majd ehhez a porkeverékhez hozzáadjuk az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
