189531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alanin-származékok előállítására
1 189 531 2 diimidet adunk, majd az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 30 ml etilacetáttal az elegyet meghígítjuk; a lecsapódó karbamidot leszűrjük. Az oldatot vákuumban betöményítjük, 100 ml éterrel a maradékot felvesszük, az éteres oldatot vizes hidrogénkarbonát oldattal kétszer extraháljuk. Nátriumszulfáttal a szerves oldószert vízmentesítjük, majd csaknem szárazra bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etilacetát és petroléter 4 : 3 arányú elegyével eluálva 2 frakciót kapunk; ezeket vákuumban bepárolva színtelen, olajos maradékhoz jutunk. C H N Analízis C31H40N205 71,5 7,7 5,4 hozam képletre számítva 1. frakció 71,3 7,8 5,3 3,3 g 2. frakció 71,6 7,6 5,6 3,9 g I d) N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-ciszoktahidroindol-2-S-karbonsav 3 g benzil-észtert (2. frakció) etanolban oldunk, az oldatot 200 mg 10%-os palládium/aktív szén eleggyel normál nyomás alatt hidrogénezzük, és így a benzil-csoportot leszakítjuk. A hidrogénfelvétel befejeződése után (1 óra) a katalizátort leszűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz pentánt adunk, az elegyet 45 °C hőmérsékletre melegítjük, majd vákuumban beszárítjuk. Amorf szilárd hab képződik. Hozam: 2,4 g. MMR spektrum: 1,20 (d, 3H); 1,23 (t, 3H); multiplett 1,0-2,9 (IlH); 3,0-4,5 (m. 3H); 4,12 (q, 2H); 4,65 (b, 2H); 7,13 (s, 5H). 23. példa N-( l-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-alanil-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter a) N-terc-butiloxikarbonil-alanil-oktahidroindol- 2-karbonsav-benzil-észter (Boc-Ala-Oic-OBzl) 19 g Boc-Ala-OH-t 100 ml DMF-ben oldunk, majd 13 ml N-etilmorfolint, 13,5 g HOBt-t és 19,6 g oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot adunk az oldathoz. Az elegyet jeges vízzel lehűtjük, 21 g diçiklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, majd 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódó karbamidot leszívatjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot etilacetátban felvesszük. A szerves fázist vizes káliumhidrogénszulfáttal, káliumhidrogénkarbonáttal és telített nátriumklorid-oldattal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk. Hozam: 38,5 g. MMR spektrum: 1,26 (d, 3H); 1,40 (s, 9H); 1,1-2,4 (m, 12H); 3,2-3,9 (m, 2H); 5,28 (s, 2H); 7,31 (s, 5H); b) Alanil-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter-trifluoracetát 21,5 g Boc-Ala-Oic-OBzl-t 50 ml trilluorecetsavban oldunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot diizopropiléterrel többször eldörzsöljük, vákuumban beszárítjuk. Hozam: 21 g. Az MMR spektrumban a terc-butil-csoport protonjainak jelenléte nem mutatható ki. c) N-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-alanil-oktahidro-indol-2-karbonsav-benzil-észter 11,1 g Ala-Oic-OBzl. TFA-t, 7 g ad>róm-fenilvajsav-etil-észtert és 3,3 ml N-etilmorfolint 20 ml dimetilacetamidban 4 napig szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet vákuumban alaposan betöményítjük, a maradékot metanolban feloldjuk, a pH-t 2n sósav-oldattal 2 értékre beállítjuk, majd a íipofil vegyületeket petroléterrel extraháljuk. A metanolos fázist betöményítjük, a maradékhoz 5%-os szóda-oldatot adunk hozzá, a reakcióterméket etilacetátban extraháljuk. Szilikagélen kromatografálunk (etitacetát/petroléter 5 : 3 arányú elegyet használva). A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk. MMR spektrum: 1,2 (d), 1,3 (t), 1,0-2,9 (m), 3,0-4,5 (m), 4,1 (g), 4,5-4,9 (m), 5,2 (s), 7,1 (s), 7,3 (s, széles) A 22. példa szerint leszakítjuk a benzilcsoportot ily módon 80%-os hozammal N-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-alanil-oktahidroindol-2-karbonsavat kapunk. (Az MMR spektrum adatok a fentiekben megadottal azonosak). 24. példa N- ( 1 -S-benzoxikarbonil-2- ( 3-indolil) -etil ) -S- aland-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-S-karbonsavtrifluoracetát 20 g ,4-(l-S-benzoxikarbonil-2-(3-indoUl)-etil)-S-alanil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavterc-butilésztert (amelyet a 22c példa szerint állítunk elő) 50 ml trifluorecetsav/anisol elegyben oldunk, majd az egész elegyet 30 napig szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd vákuumban szárítjuk. A trifluor-acetátsó hozama : 15,5 g. MMR spektrum: 7,8-6,5 m (15H), 5,1-4,3 m (5H), 3,9-3,0 m (2H), 2,9 m (2H), 1,2 d (3H) Az alább következő példákban szereplő vegyületeket az A-H módszer egyikével állítjuk elő. A módszerek leírása a következő: A módszer Tie vagy Dic-0tC4H,-észter vagy benzil-észterből, illetőleg 0ic-0tC4H9-észterből vagy benz.ilészterből és egy megfelelő a-keton-karbonsavhói álló kondenzációs termék (a 6a vagy 12a példa szerint előállítva) reduktív aminezése valamely megfelelő 6b példa szerinti aminosav-származékkal; a védőcsoportokat a 6c, illetőleg a 12c vagy 22d példa szerint leszakítjuk; a kapott vegyüleiet adott eseiben a 13. példa szerint elszappanosítjuk. B módszer Az le, illetve 10e, f példa szerint előállított dipeptid-terc-batil-észternek egy megfelelő n-ketonkarbonsav-származékkal (lf, lOg. 11. példa szerint) való kondenzációs terméket reduktív aminezésnek vetjük alá. Adott esetben a védőesoporl les/akilása a 10h, ilktve 11. példa és/vagy a 13. példa szerint történik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
