189519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2'''-O-demetil-makrocin-származékok előállítására
1 189 519 2 h = oldószer-elegy : D = vízzel telített etil-acetát E = n-butanol, amit vízzel telítettünk. A DOMM dihidro-származékát kémiai redukcióval vagy fermentációval kapjuk meg. Ha a dihidro-DOMM-t kémiai redukcióval állítjuk elő, úgy ismert módszereket használunk, például úgy járunk el, hogy a DOMM-t sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk, alkoholos oldószerrel készült reakcióelegyben. A dihidro-DOMM-t megkapjuk a S. fradiae NRRL 12 187 mikroorganizmus szabályozott fermentációs körülmények közötti tenyésztésével is. A találmány tárgya továbbá eljárás a DOML és a dihidro-DOML előállítására, sorrendben a DOMM és a dihidro-DOMM enyhén savas körülmények közötti hidrolízisével. A dihidro-DOML előállítására eljárhatunk oly módon is, hogy I) a DOML előállítására enyhén savas körülmények között hidrolizáljuk a DOMM-t, majd 2) a dihidro- DOML előállítására redukáljuk a DOML-t. Az enyhén savas hidrolízis reakciókörülményei ismertek az irodalomból. A hidrolízist megfelelő vizes oldószerben végezzük, az elegy pH-ja 4 vagy ennél kisebb. A reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C és 100 °C közötti értékre állítjuk be. A szükséges reakcióidő változik, függ a reakcióelegy pH-jától és hőmérsékletétől. Magasabb pH-értékeken a reakció lassúbb, és magas hőmérsékleteken a reakció gyorsabb. Körülbelül 2 pH-értéken és szobahőmérsékleten végezve a reakciót, a reakcióidő 6-24 óra. A reakciót oly módon végezzük, hogy a DOMM-t vagy a dihidro-DOMM-t enyhén savas oldattal kezeljük a mikarozil-csoport hasításához elegendő ideig, a reakciót követően megkapjuk sorrendben a DOML-t vagy a dihidro-DOML-t. Eljárhatunk oly módon is, esetenként ez előnyös, hogy a DOML vagy a dihidro-DOML előállítására a DÖMM-t vagy a dihidro-DOMM-t abban a fermentációs táptalajban kezeljük, amelyben azt előállítottuk, a kezelést enyhén savas reakcióelegyben végezzük, a fentiek szerint, annyi időn át, amely alatt a DOMM vagy a dihidro-DOMM, sorrendben a DOML- vagy dihidro-DOML-vé alakul. Az igy előállított DOML-t vagy dihidro-DOML-t a fermentációs táptalajból ismert módszerekkel különítjük el. A találmány szerinti vegyületeket általában állatorvosi készítmények alakjában adagoljuk, a készítmények ismert hígítóanyagokat és vivőanyagokat tartalmaznak, azaz gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen vivöanyagokat. amelyek alkalmasak enterális, parenterális vagy topikális adagolásra, és amelyek gyakorlatilag nem reagálnak az aktív vegyületekkel. Előnyös, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagok például - de nem korlátozva körüket a víz, sók oldatai, alkoholok, növényi olajok, polietilén-glikolok, zselatin, laktóz, amilóz, magné/ium-sztearát, talkum, szilicium-dioxid, parallinok. /sirsav-monogliceridek és digliceridek. és a hidroxi-melil-cellulóz. A gyógyszerészeti készítményeket sterile/hetjük. és adott esetben más szerekkel keverhetjük, például lubrikánsokkal, tartósítószerek kel, nedvesitöszerekkel. emuIgeálőszerekkel, púderekkel, színező- vagy ízesítőanyagokkal, amelyek gyakorlatilag nem reagálnak az aktív vegyületekkel. A találmány szerinti vegyületeket általában állatorvosi készítmények alakjában adagoljuk, a készítmények ismert hígítóanyagokat és vivőanyagokat tartalmaznak, azaz gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen vivőanyagokat, amelyek alkalmasak enterális, parenterális vagy topikális adagolásra, és amelyek gyakorlatilag nem reagálnak az aktív vegyületekkel. Előnyös, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivöanyagok például - de nem korlátozva körüket - a víz, sók oldatai, alkoholok, növényi olajok, polietilén-glikolok, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, szilicium-dioxid, paraffinok, zsírsav-monogliceridek és digliceridek, és a hidroxi-metil-cellulóz. A gyógyszerészeti készítményeket sterilezhetjük, és adott esetben más szerekkel keverhetjük, például csúsztatószerekkel, tartósítószerekkel, nedvesitöszerekkel, emulgeálószerekkel, pufferekkel, színező- vagy ízesítőanyagokkal, amelyek gyakorlatilag nem reagálnak az aktív vegyületekkel. A találmány szerinti vegyületeket használhatjuk takarmány-adalékként, például takarmánypremixben, amelyet ismert módon állítunk elő. Az állatorvosi készítmény 0,1% és 90% közötti mennyiségben tartalmazza az (I) általános képletü vegyületet, vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját vagy észterét, egy vagy több, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivöanyaggal vagy hígitószerrel együtt. A jelen szabadalmi leírás új kiindulási vegyületet biztosít az OMT és a dihidro-OMT előállítására. Úgy járunk el, hogy a 3.459.853 számú amerikai szabadalmi leírás szerint a DOMM-t és DOML-t hidrolizáljuk az OMT előállítására. A dihidro- OMT előállítására pedig a dihidro-DOMM-t és a dihidro-DOML-t használjuk. A DOMM és a dihidro-DOMM előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy a vegyületeket termelő Streptomyces fradiae ATCC 31 669 törzset vagy annak (1) általános képletü vegyületet termelő mutánsát vagy variánsát süllyesztett, levegőztetett fermentációs körülmények között tenyésztjük megfelelő táptalajban mindaddig, míg jelentős mennyiségű antibiotikum halmozódik fel. Ahogy az a szakember számára érthető, a fermentáció során először a DOMM keletkezik. A dihidro-DOMM akkor bioszintetizálódik, amikor a fermentáció hosszabb időn át folyik, ami idő alatt a DOMM enzimatikusan redukálódik. A Streptomyces fradiae ATCC 31 669 számú törzs növesztéséhez számtalan táptalajt használhatunk. A termelés gazdaságossága, az optimális kitermelés és az izolálás egyszerűsége miatt azonban bizonyos táptalajok előnyösek. így például szénforrásként a nagyméretű fermentáció során előnyösen szénhidrátokat, például dextrint, glükózt, keményítőt. kukoricalisztet, és olajokat, például szójabab olajat használunk. Nitrogénforrásként előnyösen kukoricalisztet, szójabab lisztet, hallisztet, aminosavakat és más. hasonlókat használunk. A táptalajba adott esetben s/ervetlen sókat is ada5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
