189514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanolamin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 514 2 számításba jön a metilmerkapto- és a metilszulfonilcsoport is. Az a) eljárást adott esetben valamely iners oldószerben szobahőmérsékleten vagy mérsékelt melegítés alkalmazásával hajtjuk végre, előnyösen oly módon, hogy a (III) általános képletű aminkomponenst fölöslegben alkalmazzuk. A b) eljárásnál a (IV) és (V) általános képletű reakciókomponenseket molekuláris arányban, egy iners oldószerben, valamilyen savakceptor jelenlétében reagáltathatjuk, például forrásban levő toluolban káliumkarbonát jelenlétében. Védőcsoportként acilcsoportokat, előnyösen acetil- és benzoilcsoportokat alkalmazunk, de használhatunk tetrahidropiranil- és benzilcsoportot is. E védöcsoportokat a szakirodalomból ismert módon hidrolízissel vagy hidrogenolízissel távolítjuk el. A (II) általános képletű halogénhidrinek ill. 2,3- epoxipropoxi-származékok előállítása ismert módon, a megfelelő reakciókomponensek bázis jelenlétében, vizes vagy aprotikus közegben végzett reagáltatás útján történhet, például valamely fenolnak epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel vizes nátronlúgban vagy dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban nátriumhidrid jelenlétében végzett reakciója útján. A (III) általános képletű N-aril- és N-heteroarilalkiléndiaminok aminalkilezés útján nyerhetők, például valamely anilin vagy valamely amino-heterociklusos vegyület valamely ftálimidoalkilhalogeniddel bázis jelenlétében végzett reagáltatása útján, mimellett a (III) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon hidrazinolízissel állíthatók elő. Abban az esetben, ha az A szubsztituens jelentése a (III) általános képletű vegyületben heterociklusos csoport, akkor valamely (V) általános képletű vegyület is reagáltatható valamely alkiléndiaminnal, például valamely halogén-vagy metilmerkaptopirimidin alkiléndiaminnal, mely utóbbit általában fölöslegben kell alkalmazni. Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, melyekben A jelentése indazolilcsoport, a Buderer- Lepetit reakció alkalmazásával is elő lehet állítani, például valamely 4-hidroxi-vagy 4-aminoindazolnak valamely fölös mennyiségű alkiléndiaminszulfittal vízben végzett reagáltatásával. Az olyan új, (III) általános képletű vegyületek, melyekben A jelentése mono-, vagy biciklusos heteroaromás vagy hidroheteroaromás csoport, szív- és vérkeringésre ható anyagok, például az (I) általános képletű vegyületek előállításának értékes közbenső vegyületei. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elviselhető sóinak előállítása céljából úgy járunk el, hogy azokat valamely szerves oldószerben a szervetlen vagy szerves sav, pl. hidrogénklorid, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, ecetsav, citromsav, maleinsav, benzoesav ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek racém elegyeikből önmagában ismert módon, a diasztereomer sókon keresztül választhatók szét az optikailag aktív izomerekké. A racém elegyek szétválasztására pl. borkősav, almasav, kámforsav, kámforszulfonsav használható. Az(I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elviselhető sóik értékes hatást, különösen kardioton és/vagy ß-blokkolo hatást fejtenek ki a szív-vérkeringés-rendszerre. Ezért szív és érrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére alkalmasak. A találmány további tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, aroma-, ízesítő- valamint színezőanyagokkal keverjük össze és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk vagy megfelelő segédanyagokkal vízben vagy olajban, miint pl. olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. A találmány szerinti eljárással előállított új anyagok és sóik folyékony vagy szilárd alakban, enterálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatok készítésénél szokásos adalékanyagokat, mint stabilizálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, vagy puffer anyagokat tartalmaz. Ilyen adalékanyagok pl. a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (mint etiléndiamintetraecetsav és nem toxikus sói), nagymolekulás polimerek (mint folyékony polietilénoxid), melyek a viszkozitás szabályozására szolgálnak. Szilárd hordozóanyagként alkalmasak pl. a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasavak, nagyobb molekulasúlyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, és szilárd nagymolekulás polimerek (mint polietilénglikolok), az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőanyagokat tartalmazhatnak. A példákban leírt vegyületeken kívül a találmány értelmében előnyösen használható vegyületek továbbá az: 1 -fenox i-3-[2-( 1,3-dimetil-5-izopropiIpirimidin-2,4- -dion-6-ilamino)-etil-amino]-propan-2-ol, 1 -fenox i-3-[2-( 1,3-dimetil-5-hidroximetil-pirimidin-2,4 dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol, 1 -fenoxi-3-[2-( 1,3-dímetil-5-aminopiridimidin-2,4- -dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol, 1 -fenoxi-3-[2-( 1,3-dimetil-5-metoxipirimidin-2,4--dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(l,5-dimetil-3-etilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(l,5-dimeti!-3-allilpirimidin-2,4--dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(l,5-dimetil-3-hidroximetil-pirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(l,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6--il-N-metilamino)-etilamino]-propan-2-ol, 1 -fenoxi-3-[2-(2,5-dimetilpirrol-1 -il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(3,5-dimetilizoxazol-4-il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(3,5-dimetilpirazol-4-il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
