189460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21,21-Di halogén-17alfa-alkanoil oxi-szteroid-származékok előállítására
1 189 460 2 1,7 g N-bróm-acetamidot adunk hozzá és további 2 órán át rázzuk az elegyet. A reakcióelegyet ezután 500 ml jeges vízbe.öntjük és a kapott kristályokat kiszűrjük, majd szárítjuk így 2,9 g 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregn-4-3,20-dion-17-acetátot kapunk, amelynek NMR-spektruma (CDC13) S ppm: 0,88 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 5,68 (s, 1H). 0,22 g 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-17-acetáthoz 5,0 ml ecetsavat, 0,5 ml vizet, 0,1 g nátrium-acetátot és 0,1 g cinkport adunk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten rázzuk 15 percen át. A cinkport leszűrjük és a szürletet vízbe öntjük, így 0,114 g kristályos anyagot kapunk. Etanolból átkristályosítva 0,063 g fehér kristályt kapunk, amelynek IR- és NMR-spektruma megegyezett az ellenőrzésképpen egybevetett 17a-hidroxiprogeszteron-17-acetátéval. 13. példa 1,34 g 21,21 -dibróm-17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-acetáthoz 25 ml nitro-metánt és 2,0 ml trimetil-foszfitot adunk, majd az elegyet szobahőmérékleten 50 percen át rázzuk. A reakcióoldatot éterrel hígítjuk, majd vízzel mossuk, amíg a vizes fázist semlegesítettük. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, így 1,117 g kristályos terméket kapunk. Oktán és THF elegyéből átkristályosítva 0,827 g 21-bróm- 17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-acetátot kapunk. NMR-spektrum (CDC13) 8 ppm: 0,8 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 3,87 (s, 1H); 3,89 (s, 1H); 6,07 (s, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,05 (d, 1H). Tömegspektrum m/e: 448,45 Elemzési eredmény :C H O Br számított (%): 61,47 6,50 14,25 17,18 talált (%): 61,59 6,61 14,03 17,18 14. példa 2,03 g 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregna-1,4- dién-3,20-dion-17-acetáthoz 20 ml metanolt és 2,2 ml trimetil-foszfitot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 80 percen át rázzuk. A reakcióoldathoz 200 ml vizet adunk és a kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 1,69 g 21 -bróm-17<x-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion- 17-acetátot kapunk. 15 15. példa 2,0 g 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-17-acetáthoz 20 ml ecetsavat és 2,2 ml trimetil-foszfitot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 70 percen át rázzuk. A reakcióoldathoz 200 ml vizet adunk, a kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 1,63 g 21-bróm-17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-acetátot kapunk, amelynek NMR-spektruma (CDC13) S ppm: c 0,78 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 3,98 (d, 5 2H); 5,60 (s, 1H). 16. példa 2,006 g 17a-hidroxi-21-jód-pregna-l,4-dién-3.20- dion-17-acetátés 0,801 g tetrametil-ammóniumacetát elegyéhez 6,0 ml N-metil-pirrolidont adunk és az elegyet 21 °C hőmérsékleten rázzuk 8 órán át. Ezután rázás közben lassan hozzácsepegtetünk 60 ml vizet. A kapott kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 1,64 g kristályt kapunk, amelyet 16 ml etanolról átkristályosítva 1,21 g 17x,21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17,21-„„ diacetátot kapunk. NMR-spektrum (CDC13) 8 ppm: 0,80 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 4,82 (q, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,08 (d, 1H); 7,13 (d, 1H). 25 17. példa 1,93 g 17a-hidroxi-21-bróm-pregna-l,4-dién-3.20- dion-17-acetát, 2,51 g kálium-acetát sé 20 ml 30 DMF elegyét 60 °C hőmérsékleten 14 órán át rázunk. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, mire kristályok csapódnak ki. Szűrés és szárítás után 1,519 g kristályt kapunk. Oktán és THF elegyéből kétszer , átkristályosítva 0,835 g 17a,21-dihidroxi-pregna- 35 l,4-dién-3,20-dion-17,21-diacetátot kapunk. 18. példa 40 4,08 g 17a-hidroxi-21-jód-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-acetát, 4,55 g kálium-acetát, 28 ml polietilén-glikol-monometiléter (mólsúly: 400) és 12 ml N-metil-pirrolidon elegyét 40 °C hőmérsékleten 13 órán át rázzuk. A reakcióoldatot 400 ml vízbe cse- 45 pegtetjük. A kapott kristályokat szűrjük és szárítjuk, így 3,29 g nyers 17ot,21-dihidroxi-pregna-l,4- dién-3,20-dion-17,21-diacetátot kapunk. Folyadékkromatográfiás elemzéssel megállapítjuk, hogy annak tisztasága 70,13%-os. 50 19. példa 1,86 g 17a-hidroxi-21-jód-pregna-l,4-dién-3,20- 55 dion-17-acetát, 2,00 g kálium-acetát, 1,952 g 18-korona-6 és 20 ml N-metil-pirrolidon elegyét 20 °C hőmérsékleten 4 órán át rázzuk. A reakcióoldatot 200 ml vízbe öntjük és a kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 1,33 g nyers 17a,21-dihidroxi- 60 pregna-l,4-dién-3,20-dion-17,21-diacetátot kapunk. Folyadékkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy annak tisztasága 90%-os (kitermelés: 74,5 mól%). Etanolból átkristályosítva tiszta 17a,21 -dihidroxi-pregna- 1,4-dién-3,20-dion-17,21 -diacetá- 65 tot kapunk. 7
