189439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol-vegyület előállítására
1 .189439 2 vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények orális adagolásra alkalmas gyógyszerformák (például tabletták, kapszulák, emulziók, vizes vagy olajos oldatok vagy 5 szuszpenziók stb.) vagy helyi kezelésre alkalmas kompozíciók (például krémek, kenőcsök vagy gélek) lehetnek. Különösen előnyösek az orálisan adagolható készítmények, elsősorban a tabletták és kapszulák. 10 A humán gyógyászatban a gombafertőzések - például Candida-fertőzések vagy humán dermatophyta-fertőzések - kezelésére a hatóanyagot 5-250 mg-os, előnyösen 25-100 mg-os napi dózisban használhatjuk fel. Erre a célra például 5-25 mg 15 hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat állíthatunk elő. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. I. példa 3,3 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos diszperzió) 100 ml terc-butanollal készített oldatához 25 15 g l,3-diklór-2-{2-fluor-4-/trifluor-metil)-fenil]-2- propanolt és 7,5 g 1,2,4-triazolt adunk, és az elegyet 16 órán át 100 *C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mos- 30 suk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A gumiszerű maradékot etil-acetát és petroléter (fp. : 60-80 °C) elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott krémszínű, szilárd anyagot közepes nyomású folyadék- 35 kromatográfiás úton tisztítjuk, adszorbensként K60 minőségű szilikagélt, eluálószerként kloroformot és 10 :90 térfogatarányú metanol - kloroformelegyet használunk. A kapott terméket etil-acetát és petroléter (fp.: 60-80 *C) elegyéből átkristályosítjuk. 40 176-178 'C-on olvadó 2-[2-fluor-4-/trifluor-metil/fenil]-1,3-bisz( 1,2,4-triazol-1 -il)-2-propanolt kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált l,3-diklór-2- (2-fluor-4-/trifluor-metil/-fenil]-2-propanolt a kö- 45 vekezőképpen állíthatjuk elő: 126 ml tömény sósavoldathoz 50,1 g 2-bróm-5- (trifluor-metil)-anilint adunk. Az elegyet 0 °C-on keverjük, és az elegybe 0-5 °C-on 16,1 g nátriumnitrit 21 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. 50 A reakcióelegyet 2 órán át 0 'C-on keverjük, majd az elegybe 46 g nátrium-fluor-borát 55 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A csapadékot kiszűrjük, 80 ml 5 súly/térfogat %-os vizes nátrium-flúorborát-oldattal, 25 ml jéghideg metanollal, végül 55 háromszor 150 ml dietil-éterrel mossuk. A kapott szilárd anyagot éjszakán át foszfor-pentoxid fölött szárítjuk, ezután 20 g-os adagokban 200-210 'C-on hőbontásnak vetjük alá. A maradékot háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot go vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A barna, olajos maradékot 15 Hgmm nyomáson desztilláljuk. 56 *C forráspontú, színtelen folyadékként l-bróm-2- fluor-4-(trifluor-metil)-benzolt kapunk. 7,2 g l-bróm-2-fluor-4-(trifluor-metil)-benzol 50 ml dietil-éterrel készített oldatát árgonatmoszférában - 70 'C-ra hűtjük. Az oldatba 22 ml 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 30 percig - 70 °C-on keverjük. Az elegybe - 70 'C-on 4 g 1,3-diklór-aceton 25 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 1 órán át -70 *C-on keverjük. Ezután az elegybe 5 ml jégecet 10 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 100 ml toluolt adunk, majd a toluolt lepároljuk. Halványsárga olajként l,3-diklór-2-[2- fluor-4-/trifluor-metil/-fenil]-2-propanolt kapunk. 2. példa 1,6 g kálium-terc-butoxid, 2,2 g 1,2,4-triazol és 20 ml terc-butanollal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 16 órán át 100 'C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A gumiszerű maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként K60 minőségű szilikagélt, eluálószerként kloroformot használunk fel. A kapott terméket etil-acetát és petroléter (fp. : 60-80 °C) elegyéből átkristályosítjuk. 1,7 g 2-[2-fluor-4-/trifluor-metil/-fenil]-l,3- bisz( 1,2,4-triazol-1 -il)-2-propanolt kapunk ; op. : 176-178 'C. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(klórmetil)-2-[2-fluor-4-/trifluor-metil/-fenil]-epoxidot a kővetkezőképpen állíthatjuk elő: 1,45 g nátrium-hidrid (48 %-os ásványolajos diszperzió) 30 ml terc-butanollal készített oldatához 7 g l,3-diklór-2-[2-fluor-4-/trifluor-metil/-fenil]-2- propanolt adunk, és az elegyet 1 órán át 100 'C-on tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. Sárga olajként 2-(klór-metil)-2-[2- fluor-4-/trifluor-metil/-fenil]-epoxidot kapunk. 3. példa 5,10,15,20 vagy 25 g 2-[2-fluor-4-/trifluor-metil/ -fenil]-1,3-bisz( 1,2,4-triazol-1 -il)-2-propanol és 70 g kalcium-karbonát keverékét 200 g 10%-os kukoricakeményítő-péppel gyúrjuk össze. A masszát granuláljuk, a granulátumot szárítjuk, majd 16 mesh száltávolságú szitán szitáljuk. A granulátumhoz 5 g magnézium-sztearátot keverünk, majd a keveréket 280-300 mg végsúlyú tablettákká préseljük. Orális adagolásra alkalmas, 5, 10,15, 20, illetve 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapunk. 3
