189426. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [2-(/3-amino-2-piridinil/-amino)-fenil]-aril-metanon-származékok előállítására
1 2 189 426 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletü [2-/(3-amino-2-piridinil)-amino/-fenil]-arilmetanon-származékok előállítására, mely vegyületek a 187 393 számú szabadalmi leírás szerinti, arttidepressziós aktivitású, (II) általános képletű fenilszubsztituált pirido[l,4] benzodiazepmek előállításánál intermedierként felhasználhatók. A találmány szerinti eljárással olyan metanonszármazékok állíthatók elő, melyek (I) általános képletében Árjelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilvagy terc-butil-csoport. A halogénatom jelentése előnyösen klór-, brómvagy fluoratom. A (II) általános képletü pirido-benzodiazepinek szűkebb körét képező (Ha) és (IIa-1) képletű vegyületek előállítási eljárását szemléltető A reakcióvázlatból látható, hogy a diazepin-vegyületek gyűrűzárással való képződése előtt a reakcióelegyben a találmány szerinti, új (I) általános képletű metanon-vegyületek képződnek. A találmány szerinti eljárás során (III) általános képletű amino-benzofenont - ahol Ar és Z jelentése a fentiekben megadott - (IV) általános képletü halogén-amino-piridinnel melegítünk. A melegítést rövidebb ideig folytatjuk, mint amennyi a piridobenzodiazepinné való átalakuláshoz, nevezetesen a gyűrűzáráshoz szükséges, (a kémiai ionizáicós tömegspektroszkópiai elemzés alapján), azaz a reakcióelegyet 170-200 *C hőmérsékleten, 1-1,5 órán át melegítjük, azután a termékeket elkülönítjük úgy, hogy a reakcióelegyet lehűtjük és egy megfelelő szerves oldószert, például metilén-kloridot adunk hozzá. Az oldószer kioldja a nem reagált kiindulási anyagokat és a kis mennyiségben jelenlévő (Ha) képletű vegyületet, Ezután a szokásos elkülönítési módszerekkel dolgozzuk fel a reakcióterméket, igy például megosztjuk az oldószer és vizes bázis vagy metanolos vizes bázis között, majd mossuk, megszáritjuk, a szerves oldószert kidesztilláljuk, és egy oldószerből átkristályositjuk a terméket. Az alábbi példák az (I) általános képletü[2-/(3-amino-2-piridinil)-ámino/-fenil]-aril-metanonszármazékok előállításának részletesebb ismertetésére szolgálnak, anélkül azonban, hogy korlátoznák a találmány oltalmi körét. 1. példa [ 2-(l3-Amino-2-piridinil/-amino)-fenilJfenilmetanon 39,4 g (0,20 mól) 2-amino-benzofenon és 28,3 g (0,22 mol) 3-amino-2-klór-piridin keverékét nitrogén atmoszférában 1,5 órán át melegítjük 180 *C- on keverés közben. A reakcióelegyet kissé hűlni hagyjuk, azután lassan hozzáadunk 200 ml metilénkloridot. 3 órán át keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor 40,1 g szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk és metanol-izopropiléter elegyből átkriStályositunk. 4,3 g terméket kapunk, amely feltételezhetően hidroklorid só. Olvadáspontja: 187-190 *C. A kapott szi_ lárd anyagot víz-metanol elegyben feloldjuk, az 5 oldatot 3 n nátriumhidroxiddal meglúgositjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot izopropiléterből átkristályo- 10 sítjuk aktív szenes derítéssel. 2,1 g terméket kapunk, amely 91-93 *C-on olvad. Ezt a terméket elemzés előtt egy éjszakán át szárítjuk szobahőmérsékleten, 0,02 Hgmm nyomáson. Elemi összetétele a QgHjjNjO képletre: 15 Számított: C 74,72, H 5,23, N 14,52%; Talált: C 74,94, H 5,23, N 14,69%. 2. példa [2- (/3-Amino-2-piridinil/amino ) -4-klór-fenil]fenil-metanon 23,2 g (0,1 mól) 2-amino-4-klór-benzofenont és 14,2 g (0,11 mól) 3-amino-2-klór-piridint keverés 25 közben nitrogén atmoszférában 2,5 órán át melegítünk 180 °C-on. A reakcióelegy szobahőmérsékletre lehűlve megszilárdul, ezt spatulával felaprítjuk. A szilárd anyagot 100 ml metilénkloridban szuszpendáljuk és szűrjük. A szűrőn maradt anyagot 30 víz-metanol elegyben feloldjuk, az oldatot 3n nátriumhidroxiddal meglúgositjuk és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kikris- 35 tályosodó maradékot izopropiléterrel elpépesítjük és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük; súlya 16,7 g. A termékből egy 3 g-os mintát izopropiléterből átkristályosítunk. 1,6 g terméket kapunk, amely 153-155 'C-on olvad. 40 Elemi összetétele a C18H,4C1N30 képletre: Számított: C 66,77; H 4,36; N 12,98%; Talált: C 67,06; H 4,36; N 13,17%. 45 3. példa [2-( l3-Amino-2-piridinil/-amino ) -fenilJ-/4-metilfenil)-metánon 20,0 g (0,095 mól) 2-amino-4’-metil-benzofenont 50 és 13,95 g (0,104 mól) 96%-os 3-amino-2-klór-piridint két órán át melegítünk nitrogén atmoszférában, keverés közben 180 °C-on. A reakcióelegy lehűléskor üveges szilárd anyaggá dermed. Ezt öszszetörjük és metilénkloriddal elpépesítjük, majd a 55 kapott elegyet egy éjszakán át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és meleg metanolban feloldjuk. Az oldatot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk, 500 ml vízzel hígítjuk és háromszor 250 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extrak- 60 tumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az állás közben kristályosodó maradékot benzol-izooktán elegyből kétszer átkristályosítjuk. Ekkor 4,2 g terméket kapunk, amely 126-127,5 ‘C-on olvad. 65 2
