189371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklofoszfazén-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 189 371 tétjük. A táblázatban 1LS%-J.rc =ioo, c ahol T jelentése a kezelt egerek átlagos élettartama napokban kifejezve. C jelentése a kontroll egerek átlagos élettartama napokban kifejezve, tonD jelentése napi egy injekció minden n. napon J « 1 naptól kezdve, így például „5 injekció "Q1D , jelentése i * 1 és J + 5 nap között napi 1 injekció. Az alábbiakban az 1. táblázatra vonatkozó lényeges megjegyzéseinket soroljuk fel: 1) A SPIRODIAM 3-t és a SP1RODIAM 4-t 01D injekciósorozatként eredményesen alkalmaztuk P388 leukémia és P815 mastocytoma sejtek kezelésére. Ugyancsak hatásos volt az egy injekcióban beadott 100 mg/kg (az LD0 érték 4/5-e) SPIRODIAM 4 P815 esetén. 2) Az előzőekben említett LD„ érték tekintetbevételével úgy találjuk, hogy a két vegyület terápiás indexe (az LD értéknek és annak a minimális dózisnak az aránya, mely jelentős ILS értéket, azaz például 25%-os ILS értéket vált ki) jóval 10 fölötti értékű. Az ilyen magas terápiás index egyedülálló a rákterápíában. Ez az érték azt jelenti, hogy a tumorellenes hatás már egyetlen, az LDQ érték 1/10- ét kitevő dózisú injekció hatására jelentkezik, és hogy n-szer ismételt krónikus QID injekciósorozattal már ilyen igen alacsony dózisok alkalmazásával is, a szer lehetséges mellékhatásait minimálisra csökkentve elérhető a gyógyító hatás. , 3) A tumorra való hatás farmakol^gikája és a gyógyszer kiürülése a szervezetből különösen előnyösnek tűnik: P815 kezelésére alkalmazott 9 QID injekciósorozat, mely injekciónként 20 mg/kg SPIRODIAM 3-t vagy SPIRODIAM 4-t tartalmaz, azaz a 9 nap alatt a teljes dózis 180 mg/kg, semmiféle kumulatív toxikus hatást vagy erre utaló jelet nem okoz. Ez a dózis az említett szerek LDQ értékének 2,4-illetve 1,5-szerese. ,i Hasonlóképpen, P388 kezelésében a szereket injekciónként 40 mg/kg dózisban 5 QID injekciósorozatban alkalmazva, azaz összesen az LDQ érték 2,7- iiletve 1,6-szorosát beadva sem jelentkezett kumulatív toxikus hatás. 4) A 4-9. ábrák az JLS=f (dózis) függvényt mutatják SPIRODIAM 3 vagy SPIRODIAM 4 egyszeri injekció vagy QID injekciósorozat P388 és P815 esetén történő alkalmazásakor Az ábrákra vonatkozóan még a következőket jegyezzük meg: a) SPIRODIAM 3-t vagy SPIRODIAM 4-t egyszeri injekcióként P388 esetén alkalmazva az ILS = f(dózis) függvény lineáris. b) SPIRODIAM 3-t vagy SPIRODIAM 4-t egyszeri injekcióként P815 esetén alkalmazva az ILS = f (dózis) függvény exponenciális, iiasonióan ahhoz a függvényhez, melyet SOAz-t alkalmazva P388 esetén DBA/2 nőstény egerek alkalmazásával kapunk. c) SPIRODIAM 3 és SPIRODIAM 4 QID injekciósoiozalkétu P 388 és P 815 esetén alkalmazva lényegében lineáris ILS = f(dózis) függvényt ad. 5) A/ alábbi eredményeket észleltük: aj Pros/tataiák esetén: V Ql1) injekciósorozat, injekciónként 30 mg/kg 5 10 15 TIC(%) SPIRODIAM 3: 158%, SPIRODIAM 4: 154%. b) Veserák esetén: 9 Öl D injekciósorozat, injekciónként 20 mg/kg SPIRODIAM 3 T/C (%) 223%, 9 OlD injekciósorozat, injekciónként 10 mg/kg SPIRODIAM 4 T/C (%) 155%, t) Bél rák 26-os sejtvonal esetén: 9 QlD ínjekciósorozat, injekciónként 10 mg/kg SPIRODIAM 3 T/C (%): 132 %, 9 Q)D injekciósorozat, injekciónként 20 mg/kg SPIRODIAM 4 T/C (%), 132%, dj Lewis.tüdőrák esetén: 9 Ql D injekciósorozat, injekciónként 10 mg/kg SPIRODIAM 3 T/C (%): 43,7%, a SPIRODIAM 4 cak a toxikus dózist megközelítő dózisban hatásos. Eredményeinket összefoglalva megállapíthatjuk, 20 hogy a SPIRODIAM 3 és a SPIRODIAM 4 egérkísérletben mind a terápiás indexet, mind az egerekbe beültetett tumor elleni aktivitást illetően kétségkívül felülmúlja a MYKO 63-at, a MYCLAz-t és a SOAz-t. Ez utóbbi állítást támasztjuk alá a 2. táblázat 25 adataival, melyben összehasonlítjuk a MYKO 63, a MYCLAz, a SOAz, a SPIRODIAM 3 és a SPIRODIAM 4 alkalmazásakor kapott ILS% értékeket, az összehasonlítás P388 és P815-n egyetlen tájékoztató beadásával történt, az alkalmazott dózis minden 2Q esetben az LD érték azonos hányada. 1. Táblázat 35 40 45 50 55 60 Tumor P388 P815 Az adagolás módja dózis ILS % (intraperitoneális (mg/kg/nap) injekció VEGYÜLET 1 J + 1 injekció 5 ' 30 SPIRODIAM 3 12,5 50 (4. ábra) 50 100 100 (94)* 5 QJ D injekciósorozat 2,5 45 10 81 20 150 40 204 1 J +1 injekció 12,5 50 SPIRODIAM 50 74 (5. ábra) 100 103 5 QID injekciósorozat 2,5 50. (8. ábra) 10 90 20 155 40 210 1 J +1 injekció 12,5 55 SPIRODIAM 2 25 70 (6. ábra) 50 150 100 (95)* ü QID injekciósorozat 1,25 50 2.5 55 9 QI D injekciósorozat 5 105 10 283 1 J * 1 injekció 12,5 45 SPIRODIAM 4 25 65 (7. ábra) 50 90 5
