189371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklofoszfazén-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Először 1979-ben ismertették számszerűen az N^PjAz, képletű hexaziridino-ciklotrifoszfazén P388 és lI210 leukémia sejtekre és BDA/2 nőstény egerekbe bőr alá beültetett B16 melanoma sejtekre in vivo kifejtett tumorgátló hatását (lásd a J-F. Labarre, J-P. Faucher, G., Levy, F. Sournies, S. Cros és G. Francois, Europ. J. Cancer 15, 637 (1979) szakirodalmi helyen). Ezt követően az EORTC Laboratórium bizonyította, hogy a vegyület a fenti aktivitást jelentős mértékben 18 más daganatra is kifejti, ezek között például a bélrák 2-26-os sejtvonalra, a tüdő Lewis rákra, a P815 mastoeytomára, a mellrák 16-os sejtvonalra, az ependymoblastromára és a Yoshida szarkomára. A vegyületet (melynek EORTC kódjelzése: MYKO 63, és a továbbiakban a leírásban így jelöljük) egéren kimutatott szélesspektrumű tumorellenes aktivitása és ezzel párosuló alacsony mutagén hatása alkalmassá tette arra, hogy humán célú, klinikai kezelésre alkalmas gyógyszert fejlesszenek ki belőle. Azonban hamarosan kiderült, hogy a MYKO 63 5 Q3D vagy 5 Q4D típusú injekciósorozatként alkalmazva gondot okozó kumulatív toxikus hatást mutat. Eszerint a MYKO 63 olyan tumorellenes anyag, melynek mind a daganatra való hatáskinetikája, mind kiürülési sebessége hosszú-A MYKO 63 ezen hátrányainak kiküszöbölésére hasonló szerkezetű származékait fejlesztették ki, azaz a ciklodifoszfatiazéneket, melyek képlete (NPAz^)^NSOX, ahol a továbbiakban ha X=F : SOF, ha A = Ph: SOphi, ha X = Az : SOAz jelöléseket használunk a vegyületre. Az SOF, SOphi, de különösen az SOAz jelentős aktivitással bírnak, egy injekció hatását figyelembevéve lényegében a MYKO 63-mal azonos aktivitásúak, de még a 03D és 04D kezeléseknél sem mutatnak kumulatív toxikus hatást. Az SOAz jelenleg a humán klinikai alkalmazás 2.szakaszában van. Az eddigiekben, különösen az SOAz esetében, ismertetett sikerek ellenére — mely sikerek a MYKO, 53 farmakokinetikai jellemzőinek javítását jelentik azáltal, hogy gyűrűjében egy foszforatomot kénatommal helyettesítettek — tény, hogy a terápiás aktivitást kifejtő SOAz dózis igen magas — az allopátiás tartományba esik —, ezen kívül a beinjektált hatóanyag jelentős része, 40%-a az injektálást követő 12 órán belül váltbztatás nélkül távozik a beteg vizeletével. Ez a tény azt bizonyítja, hogy a beinjektált SOAznak csak egy része jut el a tumorhoz és a gyógyszer fölöslegesen nagy mennyisége nem fejti ki hatását. Találmányunk tárgya a fenti hiányosságok kiküszöbölésére olyan eljárás, mely új (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgál. Ezek a vegyületek a malignáns sejtbe jobban be tudnak hatolni az ismerteknél, ezáltal megnövekszik a tumort elérő aktív vegyület mennyisége. Az (I) általános képletben Az jelentése 1 -aziridinil-csoport, A jelentése egyenes- vagy elágazó lánc. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közel különösen előnyös az (I’) általános képletű vegyület, ahol n értéke 2, 3,4 vagy 5. Azt az (P) általános képletű vegyületet, melyben n értéke 3 a továbbiakban SPIRODIAM 3 névvel, amelyben n értéke 4 SPIRODIAM 4 névvel jelöljük. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületet a) (II) általános képletű poliamin és (III) általános képletű geminálisan diklórozott vegyidet - ahol a helyettesítők jelentése az (I) általános képletre megadott - reagáltatásával vagy b) feleslegben lévő aziridín és (IV) általános képletű vegyület - ahol a helyettesítők jelentése az (I) általános képletre megadott — reagáltatásával állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületet esetenként MYCLAz névvel is jelölik. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek az N^PoCl^ képletű hexaklór-származékból állíthatók elő, azt aziridinnel reagáltatva a (III) általános képletű vegyületet vagy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva a (IV) általános képletű vegyületet nyerjük. Ezeket a reakciókat előnyösen hidrogén-kloridot megkötő anyag jelenlétében végezzük, ez az anyag előnyösen az alapgyűrűvel reakcióba nem -lépő amin, mint a tercier aminok, például trialkil-amin vagy a reagenst a sztöchiometrikusan szükséges mennyiséghez képest feleslegben alkalmazzuk. Ennek megfelelően a reakció második lépésében, melyben a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ha az első lépést reagensfelesleggel vittük végbe, (III) általános képletű vegyület esetén több mint 2 : 1 arányú, (IV) általános képletű vegyület esetén több mint 4 : 1 arányú feleslegben alkalmazzuk, a reagenst, míg savmegkötő anyag alkalmazása esetén a (III) általános képletű vegyület mellett 1 : 1 arányban, a (IV) általános képletű vegyület mellett 2 : 1 arányban alkalmazzuk a reagenst. Ezeket a reakciókat előnyösen oldószerben, például éterben vagy halogénezett oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében, például 60-80°C forráspontú petroléter és metilén-klorid 4 : 1 arányú elegyében, előnyösen —20°C és +20°C közötti hőmérsékleten, például OöC-on, közömbösgázatmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható poliaminok között megemlíthető a propilén-diamin, a putreszcin és a kadaverin, melyekkel az (I’) általános képletű vegyületek állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel, például oldószeres <extrahálássah kristályosítással, folyadékfázisú kromatografálással és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztíthatok. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárásokat többek között a következő szakirodalmi közleményekben ismertetik: a) gem-NoPoAz^CU előállítása, - A. Kobayashi, U. A. Chasin és L. B. Clapp: Inorg. Chem., 2 212(1963), — R. Ratz, E. Kober, C. Grundmanh és G. Ottmann: Inorg. Chem, 3 757 (1964) és 3 197 464. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 189 37 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
