189298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin származékok előállítására
1 189 298 . 2 Továbbmenőleg, egyes szerzők úgy vélik, hogy a kalcium-antagonista vegyületek kardiodepresszáns hatása szívizomban, „in situ”, bizonyos fokig egy reflex-mechanizmus szabályozása alatt áll. Ez a reflex-mechanizmus, amelynek fő hatásközvetítője a béta-adrenerg-rendszer, a szívizom-összehúzódások erejének és gyorsaságának fokozódását idézi elő. így mihelyt az artériás nyomás túlságosan leesik, egy reflex-mechanizmus kapcsolódik be, amely felszabadítja az endogén szimpatikus ingerületátvivő anyagokat. Ha ez a rendszer gátlás alá kerül, a szívelégtelenség állapota súlyosbodik. A katekolaminok ezen felszabadulása részben semlegesítheti a kalcium-antagonisták kardiodepreszszáns hatását. Ellentétben a béta-adrenerg-rendszer inhibitoraival, a kalcium-antagonisták valójában nem gátolják a szívizomnak a béta-adrenerg katekolaminokra való reagálását. Ezen adrenerg kompenzációs mechanizmus révén a kalcium-antagonisták képesek bizonyos fokig tompítani egyes nem kívánatos mellékjelenségeket, mint amilyen az artériás vérnyomásesés. A butoprozin elnevezésű indolizin-származékról, azaz a 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilamino-l-propil)oxibenzoilj-indolizinről már ismert, hogy alfa- és bétaantiadrenerg tulajdonságokkal egyaránt rendelkezik, tehát részlegesen gátolja az alfa- valamint a béta-adrenerg reakciókat (vő. az 1 518 443 számú nagy-britanniai szabadalmi leírással), ezenkívül kalcium-antagonista tulajdonságai is vannak [1. Biochemical Pharmacology, Vol. 30, No. 8, pp. 897-901,(1981)]. Ugyanakkor azt találtuk, hogy a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóikkal együtt, kalciumantagonista tulajdonságokkal rendelkeznek, mig antiadrenergtulajdonságaik lényegében nincsenek; olyan dózisokban, amelyeknél ilyen tulajdonságok a butoprozin esetében megfigyelhetők. Miután a találmány szerinti vegyieteknek az adrenerg rendszerre gyakorolt gátló hatása csak nagyon gyenge, vagy egyáltalán nem is létezik, nem alaptalan a feltételezés, hogy fent leírt mechanizmusra tekintettel a találmány szerinti vegyületek alkalmazása sok esetben nagyobb előnnyel jár, mint a butoproziné. Ennélfogva úgy tűnik, hogy a kalcium-antagonisták. így a találmány szerinti vegyületek is, egy új megközelítését képviselik az angina pectoris gyógykezelésének, különösen az olyan esetekben, amikor az adrenerg-rendszer válaszreakcióját meggátolni nem célszerű. Az alábbiakban azoknak a farmakológiai próbáknak az eredményeit mutatjuk be, amelyeknek célja a találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris tulajdonságainak meghatározása volt. 1. Kalcium-antagonista tulajdonságok A kalcium vándorlását a sejtmembrán szintjén gátló tulajdonságok mértékét a találmány szerinti vegyieteknél úgy határoztuk meg, hogy patkányaortán a káliumionok indukálta depolarizációval kiváltott izomösszehúzódásokkal szembeni antagonista hatásukat mértük. Jól ismert, hogy a sima izom membránjának káliumionok által előidézett depolarizációja utóbbit átjárhatóvá teszi a sejtközötti térben jelenlévő kalciumionok számára, és azok beáramlása izomösszehúzódást vált ki. Fentiek értelmében a káliumionok indukálta depolarizációval kiváltott tónusos izomösszehúzódás gátlásának mérése megfelelő eszköz annak meghatározására, hogy egy vegyület mennyire képes gátolni a sejtmembrán permeabilitásának megnövekedését a Ca:+-ionokra nézve. A következő kísérleti technikát alkalmaztuk: Mintegy 300 g súlyú, Wistar-törzsbeli hím patkányok mellkasi aortáját eltávolítottuk és spirálisan mintegy 40 mm hosszú, 3 mm széles csíkokra vágtuk. Az így kapott darabokat módosított nátriumhidrogén-karbonátos Krebs-oldatot (NaCl 112mmól; KC1 5mmól; NaHCOj 25mmól; KH2P04 1 mmól; MgS04 l,2mmól; CaCl2 2,5mmól; glükóz 11,5mmól; desztillált víz ad 1000 ml) tartalmazó 25 ml-es edényekbe helyeztük. Az oldatot 37 °C hőmérsékleten tartva oxigenáltuk. Az aorta-preparátumot egy izometriás erőtranszducerrel kötöttük össze, amelynek segítségével az izom kontraktilis válaszreakcióját megfelelő erősítés után regisztráltuk. A 60 percen keresztül a módosított nátriumhidrogén-karbonátos Krebs-oldatban tartott preparátumra 2 g terhelést adtunk. Ezt követően izomkontrakciókat váltottunk ki a nátrium-hidrogén-karbonátos oldatnak káliumos Krebs-oldattal való helyettesítésével. Utóbbi oldat összetétele a következő volt: NaCl 17 mmól; K.C1 100 mmól; NaHC03 25 mmól; KH2P04 1 mmól; MgS04 1,2 mmól; CaCI2 2,5 mmól; glükóz 11,5 mmól; desztillált víz ad 1000 ml. Amint a kontraktilis válasz reprodukálhatóságát megfelelőnek találtuk, a vizsgált találmány szerinti vegyület meghatározott adagját juttattuk az indukáló fürdőbe. 60 perc elteltével káliumos depolarizációval újabb spazmust idéztünk elő. A kapott eredményeket - minden egyes vizsgált aorta-preparátum esetében - a kísérleti találmány szerinti vegyületnek az indukáló fürdőbe történt adagolása előtt mért maximális izomösszehúzódás százalékában fejeztük ki. A különböző (!') általános képletű találmány szerinti vegyületekkel kapott kísérleti eredményeket az alábbi 1. táblázatban mutatjuk be. II. Hcmoilinámiás tulajdonságok A találmány szerinti vegyületek kutyánál, intravénásán, 5 mg/kg-10mg kg dózisban alkalmazva, 15-40%-kal csökkentik a pulzusszámot és az artériás nyomás lassú, fokozatos csökkenését eredményezik. További, ugyancsak kutyákon végzett ki-' sérletek, amelyekben a hatóanyagokat 5 mg/kg dózisban, az 1 518 443 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel összhangban intravénásán alkalmaztuk, azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek egészében véve csak csekély mértékű alfa-antiadrenerg tulajdonságokkal rendelkeznek - általában 50% alatt - és a bétaantiadrenerg tulajdonságok nagyrészt vagy teljesen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
