189277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-6-aril-l,2,4-triazolo-(4,3-bipiridazinok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 277 2 A találmány tárgya eljárás új 3-amino-6-arill,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinok, valamint az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben Árjelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, trifluormetilcsoporttal, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 1^4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoporttal, halogénatommal, fenoxicsoporttal vagy feniltiocsoporttal egyszeresen vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal kétszeresen szubsztituált fenilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált 2- tienilcsoport. A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóinak előállítására is kiterjed. A találmány az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények ellőállitására is kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű aril-hidrazino-piridazint - a (II) általános képletben Ar jelentése a fenti - O-metil-izokarbamiddal, S-metil-izokarbamiddal, guanidinnal vagy sóival, klórformamidinhidrokloriddal, előnyösen azonban halogénciánnal reagáltatunk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet - a (III) általános képletben Ar jelentése a fenti, míg R3 1-10 szénatomos alkilcsoportot, benzil- vagy fenilcsoportot jelent - elszappanosítunk, vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben Ar jelentése a fenti, mig R4 klóratomot, brómatomot vagy metiltiocsoportot jelent - ammóniával reagáltatunk, vagy d) egy (V) általános képletű vegyületet - az (V) általános képletben Árjelentése a fenti, míg Z oxigénatomot, kénatomot vagy =NH-csoportot jelent - hevítéssel, adott esetben kondenzálószer jelenlétében (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, majd 9za),b),c) vagy d) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületbő! kívánt esetben savaddíciós sót képezünk, vagy a savaddíciós só alakjában keletkezett termékből a bázist felszabadítjuk. A (II) általános képletű vegyületek az irodalomból [J. Heterocyclic Chem. 15,881 (1978)] ismertek, és (VI) általános képletű vegyületekből hidrazinhidráttal ismert eljárások (The Chemistry of Hetero-Compounds, Vol. 28 Pyridazines, Editors A. Weissberger and E. C. Taylor, John Wiley, New York 1973) segítségével állíthatók elő. Mindkét irodalmi hely a (VI) képletű klórvegyületek és intermedierjeik előállítására is kiterjed. Ab) eljárás során kiindulási anyagként szükséges (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű aril-hidrazinopiridazint egy N-[(R3-oxi)-karbonil]-0-metilizokarbamiddal reagáltatunk. Az a) eljárást alkalmas oldószerben, 0 *C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-100 ’C-on foganatosítjuk. Az a) eljárás során oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk : víz, ecetsav, alifás alkoholok, így etanol, metanol, izopropanol, dioxán; dimetilformamid, toluol, klórozott szénhidrogének, például metilénklorid, kloroform, diklór-etán, széntetraklorid. Ab) eljárást alkalmas oldószerben, sav jelenlétében foganatosítjuk. Reakcióközegként péidául metanol és jégecet mintegy 10 : 1 arányú elegyét alkalmazhatjuk refluxhöfokon. A (III) általános képletű karbamidátot lúgosán elszappanosítjuk; például alkáli- vagy alkáliföldfémhidroxiddal (nátrium-, kálium-, kalcium- vagy bárium-hidroxiddal) oldószerben vagy oldószerelegyben 60-180 °C-ra, előnyösen 100-140'C-ra melegítjük. Oldószerként előnyösen vizét és alifás alkoholokat vagy diolokat, így etanolt, propánok, izopropanolt, butanolt, 2- metoxi-etanolt, glikolt alkalmazhatunk. A c) eljárás során (II) általános képletű arilhidrazino-piridazinokat hangyasavval vagy annak észtereivel (R4 = H), klórhangyasav-észterekkel vagy dialkilkarbonáttal (R4=—OH) vagy alkálifém-hidroxiddal és széndiszulfiddal (R4=—SH), adott esetben oldó- vagy hígítószer, így kloroform, toluol, dioxán, víz, etanol jelenlétében olyan (IV) általános képletű vegyületté reagáltatunk, ahol R4 = H, —OH vagy —SH. Bróm, jégecet és nátrium-acetát elegyében (R4=H), foszforoxikloridban (R4 =—OH), illetve metiljodidban vagy dimetilszulfátban (R4=—SH) végzett melegítéssel a vegyületet R4 helyén bróm- vagy klóratomot vagy metiltiocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az így kapott (IV) általános képletű vegyületet a c) elljárás értelmében cseppfolyós, vizes vagy alkoholos ammóniával vagy közömbös szerves oldószer, igy metanol, dioxán vagy toluol jelenlétében az oldatba vezetett gázhalmazállapotú ammóniával reagáltatjuk. A reakcióhőmérséklet a cseppfolyós ammónia hőfoka és 200 °C között lehet. Ad) eljáráshoz szükséges (V) általános képletű vegyületeket például a (VI) általános képletű klórvegyületek és szemikarbazid, tioszemikarbazid vagy aminoguanidin - oldószer, például metanol, etanol, izopropanol, dimetil-formamid, tetrahidrofurán, toluol, kloroform vagy diklór-etán jelenlétében végzett - reagáltatásával állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületeket melegítéssel, például a fenti oldószerek valamelyikében 40-150 °C-ra hevítve, adott esetben kondenzálószer, így jégecet, ciklohexil-karbodiimid, 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. Amennyiben a leírt eljárásokban az (I) általános képletű vegyület sója keletkezik, a sóból ammóniával, aminokkal vagy hidroxidokkal a szabad bázist nyerhetjük. Az (I) általános képletű szabad bázisokból fiziológiailag elviselhető savakkal sókat képezhetünk. Egyebek között az alábbi szervetlen, illetve szerves savakat alkalmazhatjuk: hidrogénklorid, hidrogénbromid, foszforsav, ecetsav, benzoesav, citromsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, borostyánkősav, acetilglicin. A sók közül az (I) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
