189272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tio-piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 272 2 A találmány szerinti vegyületek meglepően kiváló bronchoszekréciós és nyákoldó tulajdonságukkal tűnnek ki, úgy, hogy a vegyületek a gyógyításban, az ismert hatóanyagokkal szemben, lényegesen kisebb mennyiségben adagolhatok. A találmány új tio-metil-piridin-származékokra, ezek előállítási eljárására és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti új vegyületek meglepő módon kiváló bronchoszekréciós és nyákoldó hatásukkal tűnnek ki, mely tulajdonságok gyógyászatiig hasznosak. Ismert az, hogy akut és krónikus hörgőúti megbetegedések (például légutak fertőzése, asztmatikus bántalmak, elzáródásos megbetegedések és hasonlók) kezelésénél egy fontos gyógyászati cél a köpet viszkozitásának csökkentése gyógyszerekkel. Ezen kórtünetekre különböző gyógyszerek ismertek, melyek egymástól helyi, illetve szisztemikus hatásukban különböznek. Helyi hatású gyógyszer például az N-acetil-cisztein. Szisztemikus hatásúakhoz tartozik, és a hörgőúti megbetegedések gyógyításában bevezetett bronchoszekréciós gyógyszer például az Ambroxol, vagyis a transz-4-(2-amino-3,5-dibrómbenzil)-amino-ciklohexanol. Ezt a vagyületet 1 59 35 79 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás írja le. A találmány célja új bronchoszekréciós és nyákoldó hatású vegyületek megkeresése, melyek az orális és parenterális hatásosságot, az azonos területen elismerten jó hatóanyagokkal szemben, mint amilyen az Ambroxol, jelentősen javítja. Ezt a feladatot a jelen találmány oldja meg. A jelen találmány tárgya új (I) általános képletű tio-metil-piridin-származékok, mely képletben R jelentése egy, a piridingyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetébe kapcsolt (II) általános képletű csoport, melyben Q jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridil- vagy pirimidilcsoport, benzolgyűrűvel vagy piridingyűrűvel kondenzált oxazolilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, difenil-oxazolilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített vagy benzolgyűrűvel kondenzált imidazolilcsoport, kinolil- vagy pirazolo-pirimidinil-csoport, R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, vagy hidrogénatom, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíc/ós sói. Az (I) általános képletben R jelentése egy, a piridingyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetébe kapcsolt (II) általános képletű csoport, ahol Q jelentése arilcsoport, például fenilcsoport. Az arilcsoport nem helyettesitett, vagy egy vagy több szubsztituenssel, mint halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal lehet helyettesítve. Halogénatom például a fluoratom, a klóratom, a brómatom és a jódatom, melyek közül előnyös a klóratom. A rövidszénláncú alkilcsoportok egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoportok lehetnek 1-4 szénatommal, mint amilyen például a metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport és a butilcsoport. Rövidszénláncú alkoxicsoportokban az alkillánc 1-4 szénatomszámú. Ilyen csoport például a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport és a butoxicsoport. A helyettesített arilcsoportra előnyös példa egy fenilcsoport, mely p-helyzetben valamely halogénatommal, előnyösen klóratommal, valamely rövidszénláncú alkilcsoporttal, előnyösen melilcsoporttal, vagy valamely rövidszénláncú alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal, helyettesített. A Q továbbá 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, mely egy vagy több szubsztituenssel lehet helyettesítve és/vagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal, vagy adott esetben helyettesített heteroc klusos csoporttal lehet kondenzálva. Az ilyen heterociklusos csoportokra gyakorlati példa az imidazolilcsoport, oxazolilcsoport, pirimidinilcsoport vagy a piridilcsoport. A heterociklusos csoport egykét szubsztituenssel lehet helyettesítve. Ilyen szuhsztituens a rövidszénláncú alkilcsoportok. A rövidszénláncú alkilcsoportok egyenes vagy elágazóláncú, 1-4 szénatomszámú csoportok lehetnek, mint amilyen például a metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, vagy a butilcsoport. Az 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport továbbá, adott esetben valamely helyettesített fenilcsoporttal, vagy adott esetben valamely helyettesített heterociklusos csoporttal lehet kondenzálva. Adott esel ben mint helyettesített heterociklus, például a piridin vagy pirimidin jön tekintetbe. A fenilcsoport, illetve a heterociklusos csoport helyettesített lehet, éspedig valamely rövidszénláncú alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal. Mint ahogy az előzőekben megadtuk, az R csoport a piridingyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetébe kapcsolódhat, melyek közül a 3-helyzet előnyös. Az (I) általános képletben R' jelentése valamely rövidszénláncú alkilcsoport (mint ahogy az előbbiekben megadtuk), valamely halogénatom (az előzőekben megadott), vagy hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek könnyen képeznek savaddíciós sókat, például mono-, di- és triaddíciós sókat, mint amilyen a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, acetát, maleát, fumarát, oxalát, szukcinát, embonát és hasonlók. A találmány szerinti vegyületek úgy állíthatók elő. hogy valamely (III) általános képletű tiolátot. me’y képletben Q jelentése az előbbiekben megadott, és Mi jelentése egy alkáliatom, valamely (IV) általános képletű pikolil-klorid-hidrohalogeniddel, me!y képletben Hal jelentése halogénatom, és amelyben a klórme ibcsoport a piridingyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetéber van, és R'jelentése az előbbiekben megadott, vizes-alkoholos alkáli-hidroxidos oldatban, melyben az alkáli-hidloxid a sztöchiometrikus mennyiségnél nagyobb mennyiségben van jelen, reagáltatjuk, és adott esetben az így kapott szabad bázist gyógyásza tilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A (III) általános képletben Me alkáliatomot jelent, például kálium- vagy nát riumatom, melynél a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
