189271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új arén és heteroarén-karboxamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 271 2 3-di-bróm-metil-1 -(2-piridil)-izokinolint nyerünl, amelyet először semleges majd bázikus közegben ezüstnitráttal kezelünk. A termék o.p.-ja 260 °C. Farmakológiai tulajdonságok A ffinitás benzodiazepinek „perifériás” receptor helyein Az affinitást a termék azon mennyiségével mérjük, amely a triciált diazepam (3H-diazepam) kötéshelyeiről való elmozdításához szükséges, értéke K, nanomólban (nM) kifejezve, és a következő képlet alapján számítható: amely képletben C = az alkalmazott 3H-diazepam koncentráció (1 mM), KD = konstans, értéke 15 nM, és IC50 = az a koncentráció, amely a 3H diazepam kötéseinek 50%-os gátlásához szükséges A termékeket C. Braestrup et al. eljárása szerin? vizsgáljuk [Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 74, (1977) 3805] patkányok vesehártyáin. Vizsgálatainknál a következő eredményeket kap tűk: Termék Ki (nM) Termék Ki (nM) 1. példa 5,4 25. példa 3 3. példa 27 31. példa 9 5. példa 150 32. példa 6,3 6. példa 17 33. példa 27 7. példa 210 35. példa 2 10. példa 2 38. példa 30 11. példa 9 39. példa 21 12. példa 99 40. példa 16 13. példa 72 41. példa 22 14. példa 18 42. példa 13 15. példa 20 43. példa 13 16. példa 0,9 44. példa 19 17. példa 117 45. példa 9 21. példa 8 46. példa 7 24. példa 20 47. példa 1 Toxikológiai tulajdonságok A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek akut mérgező hatását CDI (Charles RIVER) hím egereken határoztuk meg, orális adagolás mellett. LD50 értékét 3 napos megfigyelés után számítottuk J. J. Reed és Muench kumulatív módszerét alkalmazva [Amer. J. Hyg., 27, (1938) 493]. Egerek esetében a vegyületek viszonylag nem mérgezőek, mivel LDS0 értéke 200 mg/kg és 1000 mg/kg között van. Gyógyászati alkalmazás A találmány szerint előállított vegyületeket humán gyógyászati célra tabletták, kapszulák, zselatin-bevonatú tabletták, kúpok, iható és injekciózható oldatok formájában tüdő-, vese-, szív-ér- és keringési rendellenességek, immunológiás elváltozásokkal összefüggő patológiás állapotok, aggreszszivitás valamint egyéb benzodiazepineknél javallt esetek (pl. görcsök, szorongásos állapotok) kezelésére használhatjuk. Az adagolás függ a kívánt hatástól, valamint az adagolás módjától. Például orális alkalmazásnál a mennyiség 20 és 100 mg aktív anyag lehet naponként, 5-200 mg-os egységnyi adagokban. Készitményelöállítási példák Lágy pilulakészítmény összetétel : 21. példa szerinti hatóanyag 50 mg Cellulóz 18 mg Kolloid kovasav 1 mg Laktóz 55 mg Karboximetil-cellulóz-nátrium 10 mg Talkum 10 mg M agnézium-sztea rát 1 mg A fenti mennyiségű anyagok összekeverésével 145 mg-os pilulakés2Ítményt nyerünk. Ampullakészítmény összetétel : 21. példa szerinti hatóanyag 10 mg Benzoesav 80 mg Benzil-akohol 0,06 ml Nátrium-benzoát 80 mg Etanol 96%-os 0,4 ml Nátrium-hidroxid 24 mg Propilénglikol 1,6 ml fenti mennyiségű anyagok összekeverésével -es ampullakészítményt nyerünk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű új vegyületek és optikailag aktív antipódjaik előállítására - mely képletben R, és R2 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkil-, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-alkil-csoport, ahol az alkilrész 1-3 szénatomos; 3-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, azzal a feltétellel, hogy a kettős- vagy hármaskötés nem lehet a N-hez viszonyított 1-2-es helyzetben; R, és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt alkothat, amely további heteroatomként tartalmazhat oxigén- vagy nitrogénatomot, így lehet pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin-gyürü, amelyek a N- atomon 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek ; Árjelentése fenil-, piridil- vagy tienilesöpört; egy vagy két halogénatornmal, előnyösen klór-, brómvagy fluoratommal, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; A és B jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy CH-csoport, továbbá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
