189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 223 2 23. példa (E)-6-[3-Pirrolidino-l-(4-tolil)~prop-lZ-enil-2- piridilj-akrilsav-etilészter izomerizálása 13,9 g fenti észtert 28 ml 90 súly%-os kénsawal hevítettünk keverés közben 130°C-on 3 órán át. Lehűtés után az elegyet lassan 300 ml etanolba öntöttük, hűtés közben. Az oldatot ezután 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban bepároltuk az eredeti térfogatának közel a harmadára, és feleslegben vett aprított jégre öntöttük. A szabad bázist vizes ammóniumhidroxidoldattal felszabadítottuk, 500 ml éterrel extraháltuk, az extraktumot 2 x 250 ml vízzel és 100 ml vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, és szárítottuk. Szűrés és vákuumban történő bepárlás után 11,9 g (85%) vörösszínű, szilárd anyag maradt viszsza, amely izomerkeverékből állt. A keveréket 50 ml acetonitrillel kezeltük, hűtő.szekrényben hűtöttük, a közel fehérszínü anyagot szűrtük, és kevés hideg acetonitrillel mostuk. A kapott 7,5 g anyag gyakorlatilag tiszta E,E-izomerből állt. 24. példa (E)-3-[6-( 3-Pirrolidino- l-)4-tolil( -prop-lE- enil) -2-piridil]-akrilsav 52,14 g 2,6-dibróm-piridin toluollal készült és -50°C-ra hűtött oldatához nitrogén alatt 130 ml 1,7M hexános n-butil-lítium-oldatot adtunk. Az adagolás alatt a hőmérsékletet — 50 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük ezen a hőmérsékleten, majd hozzáadtunk 150 ml toluolban oldott 3-pirrolidino-l-(4-tolil)-propán-l-on-t, amelyet 50,72 g megfelelő hidrokloridból szabadítottunk fel, és azeotropos desztillációval vízmentesítettünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át kevertük - 50 °C-on, majd hagytuk, hogy -30 °C-ra felmelegedjen, és 1,5 órán át tartottuk ezen a hőmérsékleten. Ekkor 300 ml 2 n sósav-oldatot, utána pedig 800 ml vizet adtunk hozzá. A leválasztott vizes fázist éterrel mostuk, és 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítottuk. A kivált szilárd anyagot szűrtük, szántottuk és SVM-ből kétszer átkristályosítottuk. 43,0 g l-(4-tolil)-l-[2-(6-bróm)-piridil]-3- pirrolidino-1-propánok kaptunk fehér kristályok alakjában, op. 124 °C. 43 g fenti karbinol, 12,61 g etil-akrilát, 0,518 g palládiumacetát, 1,55 g trifenil-foszfin és 140 ml N-etil-morfolin elegyét 5 órán át kevertük 145 °C- on. Lehűtés után a reakcióelegyet 800 ml vízbe öntöttük, és a terméket 60-80 °C közötti forráspontú benzinnel extraháltuk. Az extraktumokat vízzel mostuk, szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. 41,6 g (E)-3-[6-( 1 -)4-tolil(-1 -hidroxi-3-pirrolidino)-2-piridil]-akrilsav-etilésztert kaptunk vörösszínű, gumiszerű anyag alakjában. 25,39 g fenti karbinol-észterhez 50 ml 90 súly%os kénsavat adtunk, és a reakcióelegyet 3 órán át kevertük 135 "C hőmérsékleten. A lehűtött elegyet 760 ml etanolba öntöttük, és az oldatot 1,5 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot vákuumban a térfogatának mintegy egyharmadára pároltuk be, majd 1 liter jégre öntöttük. Hűtés közben az oldatot semlegesítettük kis feleslegben vett vizes ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával, és a terméket éterrel extraháltuk. Az extraktumokat vízzel mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk. 21,1 g vörösszínű anyagot kaptunk, amely az (E)-3- [6-(-3-pirrolidino-1 -)4-toli l(-prop-1 E,Z-enil)-2-piridil]-akrilsav-etilészter sztereoizomerjeinek E,E : E,Z = 80 : 20 arányú keverékéből állt. 15 g fenti észtert 250 ml etanolban oldottunk, és hozzáadtunk 60 ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot. Az alkoholt filmbepárlóban vákuumban eltávolítottuk. A maradékot 60 ml In vizes kénsavoldat hozzáadásával semlegesítettük, és az elegyet vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot 3 x 75 ml forró izopropanollal extraháltuk, majd az egyesített extraktumokat lehűtöttük. A kivált kristályos anyagot szűrtük és szárítottuk. 4,57 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Az anyalúg bepárlásával további 0,625 g terméket kaptunk második generációként. A két generációt egyesítés után izöpropanolból átkristályoskottuk. 25. példa 6-[ 6-(3-Pirrolidino-l-)4~tolil(-prop-lZ-enil)-2- piridil]-hex-5E-énsa v 30 ml dimetil-szulfőxid és 2,8 g 50%-os olajos nátriumhidrid-szuszpenzió elegyéhez keverés közben, nitrogén alatt hozzáadtunk 12,8 g (4-karboxibutil)-trifenil-foszfónium-bromidot. öt perc elteltével 20 ml tetrahidrofuránban oldott 9,9 g 2-(6- formil-2-piridil)-2-(4-tolil)-l ,3-dioxolánt adtunk hozzá, és a reakcióelegyet 2,5 órán át kevertük 45 °C hőmérsékleten. A lehűtött elegyet 100 ml vízzel hígítottuk, éterrel mostuk, jeges hűtés közben sósavval megsavanyítottuk, és kloroformmal extraháltuk. Az extraktumokat vízzel alaposan mostuk, szárítottuk, szárazra pároltuk. A visszamaradó 20 g olajat 40 percig melegítettük 50 ml 2M sósavoldatot tartalmazó 100 ml etanolban. A nyers karbonsavat, amelyet bepárlással kaptunk, kénsav jelenlétében metanollal észtereztük, és az észtert desztillációval tisztítottuk, fp. 200-210 °C/0,2 Hgmm. A kapott észtert Wittig-reagenssel kezeltük az 1. példában ismertetett módon. A képződött karbonsavelegyből a cím szerinti vegyületet etilacetátból végzett kristályosítással különítettük el, szürkésfehér, prizmaalakú kristályok alakjában, op. 118-121°C. 26. példa 6-[3-( Dimetil-amino )-l- (4-metil-fenil ) -propilJ-2- piridin-karbonsav 50 g 2,6-dibróm-piridin 500 ml vízmentes éterrel készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogén alatt, - 70 °C-on 1,5 óra alatt hozzácsepegtettünk 145 ml 1,55M hexános butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet rövid időre — 60 °C-ra melegítettük, majd ismét lehűtöttük - 70 °C-ra. Hozzácsepegtettük 26 ml p-tolualdehid 200 ml éterrel készített oldatát, majd az adagolás befejezése után hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen, és 1 liter 2,5 n sósav-oldatba öntöttük. A vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
