189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 223 2 A találmány tárgya eljárás új 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil-, illetőleg -propenil-amin-származékok, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek főként antihisztaminhatással rendelkeznek. A 2 567 245 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás antihisztamin hatású piridil-alifás-aminokat ismertet, amelyek közül kiemelhető a 3-(p-brórn-fenil)-3-(2-piridil)-N,N-dimetil-propilamin [brómfeniramin] és a ,3-(p-klór-fenil)-3-(2- piridil)-N,N-dimetil-propil-amin [klórfeniramin]. A 2 717 023 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás antihisztamin hatású piridilpropenil-aminokat tárgyal. Ezek közül a legkiemelkedőbb hatású az (E)-l-(4-metil-fenil)-l-(2-piridil)-3-pirrolidino-prop-l-én [triprolidin], A triprolidint a gyógyászatban széles körben elfogadták, és a rendelkezésre álló leghatékonyabb antihisztamin hatású vegyületek egyike. Ismeretes, hogy a triprolidin az emberi szervezetben (E)-1 -(4-karboxi-fenil)-1 -(2-piridil)3-pirrolidino-prop-l-enné alakul át, amelynek alig van antihisztamin hatása. A jelenleg alkalmazott antihisztamin hatású vegyületek, közöttük a difenilhidramin, a feniraminok, a pirilamin, a prometazin és a triprolidin közös hátránya, hogy egyes betegeknél szedatív hatást is kifejtének vagy álmosságot okoznak. Azt tapasztaltuk, hogy az új (I) általános képletű vegyületek, 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észtereik, ammóniával vagy glicinnel képezett amidjaik és e vegyületek sói is előnyös antihisztamin hatással rendelkeznek. E képletben R, jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, 2-6 szénatomos alkeniléncsoport vagy kémiai kötés, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt egy 4-6 tagú telített heterociklusos gyűrű, R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése —N= vagy —CH= csoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt egy kémiai kötés. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek a szűkebb körű (II) általános képletnek - ahol R,, R2, R3, R4, X, A és B jelentése a fent megadottal egyező - megfelelő vegyületek és sóik, valamint 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észtereik és ammóniával vagy glicinnel képezett amidjaik. A fenti meghatározás szerint R, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoportot vagy kémiai kötést jelenthet. Célszerűen egyenesláncú szénhidrogéncsoportot vagy kémiai kötést képvisel az R,. R, előnyös jelentései elsősorban a —(CH2)n— általános képletű csoportok - ahol n 0 és 4 közötti egész szám - valamint a —(CH2)a—CH=CH— —(CH2)b— általános képletű csoportok - ahol a és b jelentése egymástól függetlenül 0 és 4 közötti egész szám, a és b összege azonban legfeljebb 4. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös alcsoportját a (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületek és sóik, valamint 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észtereik, továbbá ammóniával és glicinnel képezett amidjaik képezik; ezekben az általános képletekben Rí jelentése —(CH2)n— csoport, ahol n jelentése 1 és 4 közötti egész szám, vagy —(CH2)„CH =CH(CH2)b— képletű csoport, ahol a és b jelentése egymástól függetlenül 0 és 4 közötti egész szám, a és b összege azonban nem lehet több mint 4, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt 4-6-tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű, például pirrolidin-, piperidino- vagy morfolinogyűrű, R4A jelentése hidrogénatom, halogénatom, például klóratom vagy brórnatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport. Célszerűen n értéke 0-3, előnyösen 2. Célszerűen a és b összege nem több mint 2, előnyösen mind a, mind b értéke 0. Célszerűen R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy etilcsoport, vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-6 tagú heterociklusos gyűrűt képeznek. Ez a heterociklusos gyűrű előnyösen telített, például pirrolidin, piperidin vagy morfolin gyűrű. —NR2R3 jelentése előnyösen pirrolidino-csoport vagy dimetil-amino-csoport. Előnyösen R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport. Célszerűen R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, trifluor-metil-csoport, metoxiesoport, brórnatom, klóratom vagy fluoratom. Különösen célszerű R4 metilcsoport, trifluor-metil-csoport, metoxiesoport, brórnatom és klóratom jelentése. Különösen előnyösen R4 jelentése metilcsoport. Előnyösen X jelentése —N= csoport. Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös alcsoportját a (IV) általános képletű vegyületek, valamint sóik, észtereik vagy amidjaik képezik, ahol R,, R2, R3, és R4 jelentése a fenti. A (IV) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol R, jelentése vegyértékkötés (azaz n értéke zérus), —CH=CH— vagy —CH2CH2—, —NR2R3 jelentése pirrolidinocsoport, R4 jelentése metilcsoport vagy trifluormetil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös alcsoportjába az (V) általános képletű vegyületek és sóik, észtereik vagy amidjaik tartoznak, ahol Rj, R2, R3, és R4 jelentése a fenti. Különösen előnyösek azok az (V) általános képletű vegyületek, ahol R, jelentése vegyértékkötés, —CH=CH— vagy —CH2CH2— csoport, —NR2R3 jelentése dimetil-amino-csoport, R4 jelentése klóratom vagy brórnatom. Az (I) általános képletű vegyületek amidjai a karbonsavakból szokásos módon előállított amidok. Különösen előnyösek az ammóniából, primer-aminokból vagy aminosavból, például glicinből előállított amidok. Az (I) általános képletű vegyületek szolvatált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
