189207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortart L-prolinn-származékok előállításásra
189 207 2 4,9 g (41,8 mmól) (S)-2-amino-4-metil-pentanol 20 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0 °C- on (jeges fürdő) 15 perc alatt kis adagokban 16,7 g (87,6 mmól) 4-toluolszulfonii-kloridot adunk. Az elegyet 4 óra múlva 100 ml etil-acetáttal és 100 ml 1 n sósavoldattal rázzuk össze. Az etil acetátos réteget alaposan mossuk 1 n sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A narancssárga maradékot 75 g szilikagélen diklór-metánnal eluálva tisztítjuk. A diklór-metán eldesztillálása és a maradék diizopropil-éterrel és dietil-éterrel való eldörzsölése után 14 g 4-toluolszulfonsav-[(S)-4-metil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-pentil]-észtert kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja: 99-101 °C. Ciklohexánból végzett átkristályosítással analitikai tisztaságú mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 99-101,5 °C. Md = ~53,2° (c=l,00; metanol). Rf = 0,43 (etil-acetát : hexán = 1:2). Az elemanalízis eredményei a C^HjiNOsSj összegképletre: számított: C% 56,45; H% 6,39; N% 3,29; S% 15,07, mért: ' C% 56,43; H% 6,64; N% 3,25; S% 15,06 b) (S)-Metil-[4-metil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-pentil]-foszfinsav-etil-észter. 3,24 g (30 mmól) metil-foszfinsav-etil-észter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,4 g (30,0 mmól) 50%-os olajos nátriumhidroxid diszperziót adunk, és argongáz alatt 1,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A kapott tiszta oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, hozzáadunk 4,25 g (10,0 mmól) 4-toluolszulfonsav-[(S)-4-metil-2-(4-toluolszulfonil-amino)pentilj-észtert, és szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 2 óra múlva 50 ml etil-acetáttal és 50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk öszsze. Az etil-acetátos fázist alaposan mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve 3,2 g (S)-metil-[4-metil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-pentil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk piszkosfehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 96-105 °C. Az 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon két (körülbelül 3 : 2 arányú) folt látszik; Rf = 0,47; 0,55 (izomerek a foszfornál). [a]” = -30,9° (c=l,00; metanol). c) (S)-[(2-amino-4-metil-pentíl)-hidroxi -foszfinilj-ecetsav. 0,5 ml (46,5 mmól) diizopropíl-amin 100 ml vízmentes pentánnal készített oldatát 0 °C-on (jeges fürdő) argongáz alatt fecskendővel 12 ml (19,2 mmól) 1,6 mólos hexános butil-lítium oldattal elegyítjük. Áz elegyet 0 °C-on 10 percig keverjük, majd utánaa 66,6 Pa (0,5 mmHg) nyomáson szárazra pároljuk. A fehér szilárd maradékot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal oldjuk, és szárazjeges fürdőben - 78 °C-ra hűtjük, majd motorikus mozgatású fecskendővel 1,0 ml/perc sebességgel hozzáadjuk 2,9 g (8,02 mmól) (S)-metil-[4-metil-2-(4- toluolszulfonil-amino)-pentil]-foszfinsav-etil-észter 15 ml vizmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott elegyet —78 °C-on további 20 percig keverjük, majd 20 percig 5 Á-os molekulaszitával töltött szárítón átengedve szántott szén-dioxidot vezetünk át rajta. Az elegyet utána hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 30 percig keverjük, és bepároljuk. A maradékot telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal oldjuk, etil-acetáttal .mossuk, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 2,7 g nyers monosavat kapunk fehér habként. Rf = 0,30 (ecetsav : metanol : diklórmetán = 1:1 :20). A 2,7 g (6,67 mmól) nyers monosav, 2,7 g (28,7 mmól) fenol és 35 ml 48%-os vizes hidrogénbromid oldat elegyét 3,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A lehűtött elegyet 40 ml vízzel hígítjuk, és 4 x 50 ml diklór-metánnal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, 30 ml vízzel oldjuk, és ismét bepároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Végül a marancssárga maradékot vízzel oldjuk, és 70 ml hidrogénciklusú AG 50W-X2 gyantával töltött oszlopra öntjük, és először vízzel, majd 10%-os piridines vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, így 1,10 g (S)-[(2-amino-4- metil-pentil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsavat kapunk halvány sárgásbarna kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 225 °C (bomlás). Rf = 0,10 (izopropanol : tömény ammóniumhidroxid oldat : víz = 7 : 2 : 1). [a)“ = +9,9° (c= 1,00; 1 n sósavoldat). Az elemanalízis eredményei a C8HI8N04P öszszegképletre: számított: C% 42,90; H% 8,18; N% 6,25, mért: C% 43,08; H% 8,11; N% 6,23. d) (S)-{[2-(Benzoil-amino)-4-metil-pentil]-hidroxi-foszfinilj-ecetsav. 1,0 g (4,46 mmól) (S)-[(2-amino-4-metil-pentil)hidroxi-foszfinilj-ecetsav 100 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját 4,4 ml (17,8 mmól) bisz(trimetilszilil)-acetamiddal reagál ta tjük. Mintegy 20 perc múlva tiszta oldatot kapunk. További 20 perc múlva az elegyhez 1,0 g (7,11 mmól) benzoil-kloridot adunk. Szobahőmérsékleten 5 óra hosszáig tartó leagáltatás után az elegyet 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és dietil-éterrel rázzuk össze. A vizes fázist tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 1,7 g maradékot 6 ml 1 n lítiumhidroxid oldatban oldjuk, és 200 ml HP-20 töltetű, 2,54 cm (1 inch) átmérőjű oszlopon víz acetonitril (0 -* 90% lineáris gradienssel eluáljuk 5 ml/perc sebességgel, és 5 ml-es frakciókat szedünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyréteg- 1 romatográfiás vizsgálat után egyesítjük, és bepároljak. A maradékot etil-acetáttal és 1 n sósavoldattal rázzuk össze. Az etil-acetátos réteget telített vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
