189207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortart L-prolinn-származékok előállításásra
1 ] 89 207 2 50%-os vizes etanollal készített oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az etanolt és a víz nagyrészét eldesztilláljuk, és a maradékot 75 ml etil-acetáttal és 75 ml vízzel rázzuk össze. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etilacetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, mátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 3,85 g (75%) nyers L-2-amino-hexanolt kapunk narancssárga olajként. Rf = 0,40 (ecetsav : metanol : diklór-metán = 1:1:8). A 3,85 g (32,8 mmól) nyers amino-alkoholt 30 ml vízmentes piridinben oldjuk, jeges fürdőben argongáz alatt lehűtjük, és kis adagokban 15 perc alatt hozzáadunk 12,6 g (66 mmól) 4-toluolszulfonilkloridot. Az elegyet hagyjuk lassan felmelegedni szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet 3 óra múlva etil-acetáttal és 1 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A narancssárga maradékot 75 g szilikagélen diklór-metánnal eluálva átszűrjük. A diklór-metán eldesztillálása és a maradék diizopropil-éterrel való eldörzsölése után 10,55 g (76%) (S)-2-(4-toluolszulfonil-amino)-1 -(4-toluolszulfoniloxi)-hexánt kapunk, amelynek olvadáspontja 93-94 °C. Az etil-acetát/hexán elegyből átkristályosított analitikai minta olvadáspontja: 93-94 °C. Rr = 0,42 (etil-acetát : hexán = 1:2). [a]D = -48,3" (c= 1,00; metanol). Az elemanalízis eredményei a C2oH2TN05S2 összegképletre: számított: C% 56,45; H% 6,39; N% 3,29; S% 15,07, mért: C% 56,17; H% 6,65; N% 3,38; S% 14,96. c) (S)-Metil-[2-(4-toluolszulfonil-amíno)-hexil]-foszfinsav-etil-észter. 5,70 g (52,8 mmól) metil-foszfinsav-etil-észter (lásd 1. példa) 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,20 g (45,8 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk, és argonatmoszférában 30 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A kapott tiszta oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 6,40 g (15,0 mmól) b) pontban előállított ditozilátot, és szobahőmérsékleten keverjük argongáz alatt. Körülbelül 15 perc múlva fehér csapadék válik ki, további 75 ml tetrahidrofuránt adunk a reakcióelegyhez, és további 16 óra hosszáig kevetjük. Az elegyet utána etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk össze, az etil-acetátos fázist alaposan mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve 4,90 g (90%) (S)-metil-[2-(4-toluolszulfonilamino)-hexil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 68-70 °C. Az etil-acetát/hexán elegyből átkristályosított analitikai minta olvadáspontja 71-73 °C. A vékonyrétegkromatogram adatai: 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; két folt; nagyobbik folt: Rf = 0,30; kisebbik (körülbelül 10%) folt: Rf = 0,19 (izomerek a foszfornál). [a]D = -32,2“ (c=l,02; metanol). Az elemanalízis eredményei a C1(5H28N04PS összegképletre: számított: C% 53,17; H% 7,81; N% 3,87; S% 8,87; P96 8,57, mért: C% 53,10; H% 7,77; N% 3,82. d) (S)-[(2-Amino-hexíl)-hidroxi-foszfinil]-ecetsav. 5,2 ml (37,2 mmól) diizopropil-amin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-on (jeges fürdő) argongáz alatt fecskendővel 18,5 ml (29,6 mmól) 1,6 mólos hexános butil-lítium oldattal elegyítjük. Az elegyet 0 °C-on 20 percig keverjük, utána lehűtjük -78 “C-ra (szárazjeges acetonos fürdő), és motorikus mozgatású fecskendővel l,0ml/perc adagolási sebességgel hozzáadjuk 4,50 g (12,5 mmól) (S)-metil-[2-(4-toluolszulfonilamino)-hexil]-foszfinsav-etil-észter 30 ml vizmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott elegyet - 78 °C-on további 30 percig keverjük, majd 20 percig 5 Â pórusméretű molekulaszűrőn átengedve szárított szén-dioxid gázt buborékoltatunk bele. Az elegyet utána hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 2 óra hosszáig keverjük, és etilacetáttal és 1 n sósavoldattal rázzuk össze Az etilacetátos fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepáröljuk. A maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban oldjuk, kétszer mossuk etilacetáttal. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 4,75 g (94%) nyers monosavat - {etoxi-[2-(4-toluolszulfonil-amino)-hexil]-foszfinil}-ecetsav - kapunk viszkózus olajként. Rf = 0,15 (10% metanolt tartalmazó diklórmetán). 4,70 g (11,6 mmól) nyers {etoxi-[2-(4-toluolszulfonil-amino)-hexil]-foszfinil}-ecetsav, 5,0 g (53,2 mmól) fenol és 50 ml 48%-os vizes hidrogénbromid oldat elegyét 3,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A lehűtött elegyet 50 ml vízzel hígitjuk, és 2 x 50 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, 50 ml vízzel oldjuk, és ismét bepároljuk. Ezt még kétszer megismételjük. Végül a halványsárga maradékot vízzel oldjuk, 50 ml hidrogénciklusú AG50W-X2 gyantával töltött oszlopra öntjük, és először vízzel majd 5%-os piridines vízzel eluáljuk. A ninhidrin-pozitiv anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot acetonitrillel eldörzsölve 1,85 g (72%) tiszta (S)-[(2-arnino-hexil)hidroxi-foszfinilj-ecetsavat kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 227 “C (bomlás). Rf = +0,47 (izopropanol : tömény ammóniumhidroxid oldat : víz = 7: 2 : 1). [<x]D = + 10,0° (c= 1,02; 1 n sósavoldat). Az elemanalízis eredménye a C8H,8N04P öszszegképletre: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
