189207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortart L-prolinn-származékok előállításásra
1 189 207 2 kapunk 13,3 Pa (0,1 mmHg) nyomáson és 70-75 °C fejhőmérsékletnél. A vékonyrétegkromatográfia adatai: hexán : etilacetát (4 : 1); egy folt; Rf = 0,7. b) a-Benzil-akrilsav. 13,5 g (0,071 mól) a-benzil-akrilsav-etil-észter, 140 ml etanol és 140 ml (2 ekvivalens) 1 n nátriumhidroxid oldat elegyét argongáz alatt szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük. Az etanolt és a víz egy részét eldesztilláljuk, és a maradékot etilacetáttal mossuk, és utána tömény sósavoldattal pH 1,0-re savanyítjuk. A kapott olajat etil-acetáttal extraháljuk, majd nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 9,9 g a-benzil-akrilsavat kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 61-62 °C. A vékonyrétegkromatográfia adatai: etilacetát : hexán (3 : 1); fő folt Rf = 0,8-nál. c) [Etoxi-(3-fenil-2-karboxi-propil)-foszfinil]-ecetsav-metil-észter. 5,0 g (30,8 mmól) a-benzil-akrilsav- és 4,5 ml (1,6 ekvivalens) diklór-[(metoxi-karbonil)-metil]foszfin elegyét argongáz alatt 65 °C-on 18 óra hoszszáig melegítjük. A lombikot utána egy rövidutas desztilláló feltéttel szereljük fel, hozzáadunk 6,4 ml (2,0 ekvivalens) ecetsavanhidridet, és a hőmérsékletet 85 °C-ra emeljük. 2,5 óra múlva már nem desztillál acetil-klorid, és a fölösleges ecetsavanhidridet és az acetil-kloridot vákumban eldesztilláljuk. A maradékhoz 6 ml etanolt adunk, és a kapott elegyet 60 °C-on 2 óra hosszáig keverjük. Az etanolt utána eldesztilláljuk, így 12,4 g maradékot kapunk, amelyet 300 g szilikagélen diklór-metán : ecetsav : metanol (100 : 2,5 : 2,5) eleggyel eluálva kromatografálunk, így 2,2 g [etoxi-(3-fenil-2- karboxi-propil)-foszfinil]-ecetsav-metil-észtert kapunk színtelen olajként. Vékonyrétegkromatográfia: diklór-metán : ecetsav : metanol = 100 : 5 : 5 egyetlen folt; Rf = 0,5. d) [{2-[(BenzíIoxi-karbonil)-amíno]-3-fenil-propil}-etoxi-foszfinil]-ecetsav-metil-észter. Ac) pontban előállított 2,1 g (6,4 mmól) metilésztert 10 ml vízmentes toluolban 0 °C-on argongáz alatt 1,0 g (1,0 ekvivalens) N,N'-karboni!-diimidazollal reagáltatjuk. Az elegyhez 1 óra hosszáig tartó keverés után 1,3 ml (1,5 ekvivalens trimetil-szililazidot adunk. Szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, utána a reakcióelegyet hideg toluollal hígítjuk, és utána kétszer mossuk 5%-os kálium-hidrogénszulfát oldattal, nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfáton szántjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 ml vízmentes toluollal oldjuk, és 100 °C-ra 1 óra hosszáig melegítjük; körülbelül 80 °C-nál gázfejlődés kezdődik. A reakcióelegyhez 1,4 ml (2,0 ekvivalens) benzilalkoholt adunk, és további 2 óra hosszáig melegítjük; körülbelül 80 °C-nál gázfejlődés kezdődik. A reakcióelegyhez 1,4 ml (2,0 ekvivalens) benzilalkoholt adunk, és további 2 óra hoszszáig melegítjük. A toluolt eldesztilláljuk, így 1,4 g maradékot kapunk, amelyet 130 g szilikagélen kromatografálunk etil-acetáttal eluálva, így 0,89 g [{2-[(benziloxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propil}-etoxi-foszfinilj-ecetsavat kapunk habként. Vékonyrétegkromatográfia: diklór-metán .ecetsav : metanol = 100 : 5 : 5; fő volt Rr = 0,5-nél. fj 1 -{[{2-[Benziloxi-karbonil-amino]-3-fenil-propiÍ}-etoxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-lerc-butil-észter. Azé) pontban előállított 0,81 g (1,94 mmól) monoészter-termék 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-on argonatmoszférában 0,31 g ( 1,0 ekvivalens) N,N'-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. A fenti reakcióelegyhez 1 óra múlva 0,3 ml (1,1 ekvivalens) trietil-amint majd 0,43 g (1,3 ekvivalens)L-prolin-terc-butil-észtert adunk. Szobahőmérsékleten 16 óra hosszáig keverjük, utána etilacetáttal hígítjuk, és vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer 5%-os káliumhidrogén-szulfát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és lepároljuk. így 0,9 g l-{[{2-[(benziloxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propíl}-etoxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-tercbutil-észtert kapunk habként. Vékonyrétegkromatográfia: diklór-metán : ecetsav : metanol = 100 : 5 : 5; fő folt R, = 0,5-nél. g) l-{[(amino-3-feniI-propiI)-etoxi-fosz.finil]-acetil}-L-prolin-terc-butil~észter. Az f) pontban előállított 0,9 g (1,57 mmól) termeket 50 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 100 mg 10%-os palládiumosszén katalizátort, és Parr-készülékben 2,5 bar (36 psi) nyomáson 16 óra hosszáig hidrogénezzük. A katalizátort Celit ágyon kiszűrjük, és az oldószert eldesztilláljuk. így 0,7 g l-{[(2-amino-3-fenil-propil)-etoxi-foszfinil]-acetil|L-prolin-terc-butil-észtert kapunk olajként. A vékonyrétegkromatográfia adatai: diklórmetán : metanol : ecetsav (8 : 1 rí); egy folt R, = = 0,3-nál. h) l-[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-etoxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-terc-butil-észter. A g) pontban előállított 700 mg (1,57 mmól) termék, 95 ml tetrahidrofurán és 0,4 ml (3,0 ekvivalens) piridin elegyéhez 0 °C-on argongáz alatt 0,3 ml (1,7 ekvivalens) benzoil-kloridot adunk. Szobahőmérsékleten történő 2 óra keverés után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, 5%-os nátrum-hidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 900 mg maradékot 60 g szilikagélen diklór-metán : aceton (1 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az oldószert eldesztillálva 730 mg l-[{[2-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-etoxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-terc-butil-észtert kapunk habként. A vékonyrétegkromatográfia adatai: diklórmetán : aceton (1 : 1); izomerek 0,3 és 0,4 Rr-nél. i) l-[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-terc-butil-észter. Ah) pontban előállított 730 mg (1,34 mmól) diészter-terméket 2 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, és argongázatmoszférában 0,3 ml (1,5 mmól) (trimetil-szilil)-bromidot adunk hozzá. A fölösleges diklór-metánt és a fölösleges (trimetilszi!il)-bromidot 16 óra múlva vákuumban eldesztilíáljuk. A maradékot vízzel és etil acetáttal hígítjuk, és 5 percig keverjük. Azetil-acetátos fázist nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szá5 10 ! 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 II
