189206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-epi- 3-exometilén-cefám-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás új 7-epi-3-exometiléncefám-származékok előállítására, e vegyületeket az antibiotikus hatású cefalosporinok előállításához; köztitermékekként használhatjuk. A 7-epi-3- exometilén-cefám-származékok 7-es helyzetében lévő oldallánc a cefalosporin-alapvázhoz képest akonfigurációban van, ellentétben a természetes cefalosporinok 7-es helyzetében lévő P-konfigurációjú helyettesítőjével. A gyógyszerkémiában már régóta ismeretesek az exometilén-cefám-származékok, amelyeket köztitermékekként lehet felhasználni. Lásd például Chauvette és Pennington közleményét: J. Org. Chem., 38, 2994 (1973), amelyben ismertetik ilyen vegyületek előállítását, A 7-es helyzetben lévő oldalláncot a-konfigurációban tartalmazó exometilén-cefám-származékokat korábban még nem írtak le, mégpedig főleg azért, mert a vegyületek epimerizálására szolgáló eljárások az exometilén-cefám-származékokat 3-metilcefem-származékokká alakították, Ismeretes, hogy a cefalosporinok és penicillin-származékok, oldallánca erős bázisok jelenlétében epimerizálható; lásd például Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York, 1972., 105-119. oldal. Lásd továbbá Chauvette és Pennington fent idézett közleményének 2996. oldalát, ahol leírják, hogy egy erős bázis az exometilén-cefám-származékot 3-metil-cefem-származékká alakítja. A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése fenoxi-(2-5 szénatomosj-alkanoilvagy (1-4 szénatomos alkil)-benzoil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy nitro-benzilcsoport, 7-epi-3-exometilén-cefám-származékok előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletü szulfoxidot vagy valamely (III) általános képletű acetoximetil-származékot, ahol n jelentése 0 vagy 1, és R és R1 jelentése a fenti, redukálunk. A (II) általános képletű szulfoxidok redukcióját vagy elektrolitikus úton, vagy pedig valamely savhalogeniddel és valamely 2-5 szénatomot tartalmazó alkénnel való reakció útján végezzük. Hasonló módon, a (III) általános képletű acetoximetil-származékok redukcióját elektrolitikus úton végezhetjük. A jelen leírásban valamennyi százalék-értéket, arányt, koncentrációt és más hasonlókat súlyegységekben adunk meg, az ettől való eltéréseket külön jelezzük, továbbá a hőmérséklet-értékeket Celsius fokokban adjuk meg. A 7-epi-3-exometilén-cefám-származékokat többféle módon előállíthatjuk. E vegyületek előállítására szolgáló előnyös eljárás a megfelelő 7-epi-3- aceioxi-metil-cefem-származék, vagy e vegyület szulfoxidjának elektrolitikus redukciója. Ezt az eljárást az 5. és 6. példával szemléltetjük. A 3-acetoximetil-cefalosporin-származékoknak elektrolitikus úton 3-exometilén-származékokká való átalakítására már van példa az irodalomban, lásd például a 3 792 995. számú amerikai szabadalmi leírást (Ochiai és munkatársai), és, a 4 042 472. számú amerikai szabadalmi leírást (Hall); ez a jelen találmány szerinti eljárás előnyös eljárásváltozata. Meg kell jegyeznünk, hogy ha az elektrolitikus eljáráshoz kiindulási anyagként nitro-benzil-védőcsoportot viselő vegyületet használunk, akkor az elektrolitikus redukció során, legalábbis részben ez a védőcsoport is lehasad. Egyes esetekben a védőcsoport lehasadása előnyös lehet; ha azonban ez nem kívánatos, akkor egyszerűen úgy kerülhetjük el, hogy valamely más védőcsoportot alkalmazunk. Ha az elektrolitikus redukció kiindulási anyagául valamely szulfoxidot használunk, akkor az elektrolízis során ez az 1-oxid a kívánt szulfid-formává redukálódik, amint ezt a 6. példa szemlélteti. Habár a jelen találmány szerinti eljáráshoz az elektrokémiában jelenleg szokásos elektrolizáló cellákat használjuk, az alábbiakban az itt alkalmazott elektrolizáló cellákat röviden ismertetjük. Az elektrolitikus redukciókhoz használatos elektrolizáló cellában van egy munkaelektród, amelyet kátédnak is neveznek, ezen az elektródon játszódik le a redukció. A munkaelektródot a segédelektródhoz, más néven anódhoz képest negatív potenciálon tartjuk, az anódon csak elektrolit-reakcióknak szabad lejátszódniuk. Ezenkívül általában használnak egy összehasonlító elektródot is. Az összehasonlító elektród, amelyen nem szabad semmiféle reakciónak lejátszódnia, összehasonlítási pontként szolgál, amelyhez képest mérjük a munkaelektród potenciálját. Egy tipikus és gyakran alkalmazott összehasonlító elektród a telített kalomel-elektród; további ilyen elektródok a higany/higany(II)-oxidelektród és az ezüst/ezüst-klorid-elektród. Az öszszehasonlitó elektród egy vezetőképes hídon vagy pórusos csatlakozón keresztül elektromos kapcsolatban áll a munkafolyadékkal. Az elektrolizáló cellákat gyakran kamrákra osztják, és így minden egyes elektród a folyadéknak olyan részébe merül, amely a többi kamrában lévő folyadéktól fizikailag el van ugyan választva, de elektromosan kapcsolatban áll azokkal. A jelen találmány szerinti eljárásban kívánt esetben használhatunk ilyen, kamrákra osztott cellákat is, ha viszont a redukálni kívánt vegyület tartalmaz egy elektrolitikus úton oxidálható Csoportot is, akkor feltétlenül ilyen cellákat kell használnunk. Azt, hogy a kiiindulási vegyület oxidálható-e, egyszerűen meghatározhatjuk oly módon, hogy felveszünk egy voltammogramot. E célból a segédelektródnak az összehasonlító elektródhoz viszonyított potenciálját pozitív irányban növeljük. Ha az így felvett görbének inflexiós pontja van, akkor ez azt jelenti, hogy az adott vegyületben egy vagy több oxidálható csoport van, és így kamrákra osztott cellát kell használnunk, és ezáltal a segédelektródot (anódot) fizikailag elválasztjuk a munkafolyadéknak azon részétől, amely a redukálni kívánt vegyületet tartalmazza. Az elektrolizáló cellák elrendezése, az elektródok felépítése és a cellákat kamrákra osztó válaszfalak anyaga az elektrokémiában ismeretes, és az ilyen adatokat a megfelelő tankönyvek és szakcikkek tartalmazzák. Különösen jól használható tankönyvek például az alábbiak: Organic Electrochemistry (Szerves elektrokémia), szerkesztette: M. Baizer, Marcel Dekker, Inc., New York, 1973.; továbbá Technique of 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
