189190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilalkohol-származékok előállítására
1 189 190 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű, ahol R1 jelentése fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport vagy hidrogénatom előállítására. Az (I) általános képletü benzilalkohol-származék, illetve annak gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sója, mint cukorbetegség elleni vagy mint szívműködést javító hatóanyag ismert (4 032 575 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 4 032 575 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az (I) általános képletű vegyület az a-halogén-nionobenziloxi-acetofenon (A) [3,4-dimetoxi-fenil)-etil-aminnal (B) való reakciójával előállított a-((3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-monobenziloxi-acetofenon (C) redukciójával, majd az így kapott a-[(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-monobenziloxi-benzilalkohol (D), illetve a (C) közvetlen katalitikus hidrogénezésével állítható elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál a 77 51 334 és 77 51 335 sz. Japan Kokai szerint - a-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-imino)-acetofenon-származékokat, a 77 51 333 és 80 105 647 sz. Japan Kokai szerint a-(3,4-dimetoxi-fenil-etilamino)monobenziloxi-benzilalkoholt alkalmaznak. Ezen eljárások mellékreakciókkal járnak, és ipari méretekben nem alkalmazhatók. A további kutatómunkánk során egy új eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű benzilalkohol-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű benzilalkohol-származékokat az alábbi ■ módon lehet előállítani: A (II) általános képletü, ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkanoilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport, acetofenont tionilhalogeniddel reagáltatjuk, a kapott terméket (3,4-dimetoxi-fenil)-etil-aminnal reagáltatjuk és igy a (III) általános képletű, ahol R2 jelentése a fent megadott, tioacetamidszármazékot állítjuk elő. (c— 1 ) Ezután a (III) képletű vegyületet vagy reduktív deszulfurilezésnek vetjük alá, vagy (c-2) a (III) képletű vegyületet alkilezzük és a (IV) általános képletű, ahol R3 jelentése alkilcsoport, R2 jelentése a fent megadott, alkilezett acetofenon-származékot állítjuk elő, majd ezt reduktív deszulfurilezésnek vetjük alá, (c-3) vagy a (III) általános képletü vegyületet redukáljuk és így az (V) általános képletű, ahol R1 jelentése a fent megadott, benzilalkohol-származékot állítjuk elő, ezt az (V) általános képletű vegyületet alkilezzük és a (VI) általános képletű, ahol R1 és R3 jelentése a fent megadott, benzilalkohol-származékot állítjuk elő, végül a (VI) általános képletű vegyületet reduktív deszulfurilezésnek vetjük alá. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként szolgáló (II) általános képletű ácetofenonszármazék esetében R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, alacsony szénatomszámú alkanoilcsoport, mint például acetilcsoport, propionilcsoport vagy fenil- (alacsony szénatomszámú) alkilcsoport, mint például benzilcsoport. A (II) általános képletű acetofenon-származék és a tionilhalogenid reakcióját a vegyület tionilhalogenidben történő feloldásával és az oldat keverésével valósítjuk meg. A reakciót előnyösen katalitikus mennyiségű szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen alkalmazható szerves bázisok például a piridin, a trietilamin, a dietilamin és hasonlók. Az alkalmazott tionilhalogenid mennyisége alkalmasan 3-10 mól, egy mól (II) általános képletű acetofenon származékra vonatkoztatva. A reakciót előnyösen 10-50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióban kapott termék feltehetően a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek keveréke, ahol X jelentése halogénatom, R2 jelentése a fent megadott. A terméket a következő reakciólépésben minden előzetes izolálás és/vagy tisztítás nélkül használjuk fel. A fent leírt termék és a (3,4-dimetoxi-fenil)etilamin reakcióját alkalmas oldószerben savmegkötő jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Alkalmasan használható savmegkötő szerek például a szerves bázisok, mint a piridin, trietilamin, dimetil-anilin, N-metil-pirrolidin, illetve szervetlen bázisok, mint káliumkarbonát, nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, nátriumhidroxid. Oldószerként valamely szerves oldószer (például benzol, kloroform, diklórmetári, etilacetát, dimetilformamid), vagy az említett szerves oldószer és víz keveréke alkalmazható. A reakciót előnyösen 0-30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (I) általános képletű benzilalkohol-származékot az így nyert (III) általános képletű tioacetamidszármazékból a korábban említett (c—1), (c-2), illetve (c-3) eljárások valamelyikével állíthatjuk elő. A (c—1) eljárás szerint az (I) általános képletű benzilalkohol-származékot a (III) általános képletű vegyület reduktív deszulfurilezésével állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyület reduktív deszulfurilezését alkalmas oldószerben fémhalogenid jelenlétében redukálószerrel hajtjuk végre. Alkalmas fémhalogenidek például a nikkelklorid, a vas(II)klorid, az ón(II)klorid, a cinkklorid, a kobaltklorid és hasonlók. Alkalmas redukálószer egy alkálifém bórhidrid, mint a nátriumbórhidrid, lítiumbórhidrid, továbbá a lítium-alumínium-hidrid. Oldószerként alkalmasan alkanolokat (például metanolt, etanolt, propánok), tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxietánt és hasonlókat alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 20-50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció során megtörténik a (III) altalános képletű vegyület deszulfurilezése és a 2- helyzetü oxocsoport redukciója is. Továbbá, amennyiben a (III) általános képletű vegyület esetében R2 jelentése alkanoilcsoport, az alkanoilcsoport egyidőben hidrolizál a deszulfurilezési és redukciós reakció során és olyan (I) általános képletű benzilalkohol-származékhoz jutunk, amelyben R1 jelentése hidrogénatom. A (c-2) eljárás szerint az (I) általános képletű benzilalkohol-származékot a (III) általános képletű vegyület alkilezésével, majd a kapott (IV) általános képletű vegyület reduktív deszulfurilezésével állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyület alkilezését megfelelő oldószerben, savmegkötő jelenlétében vagy anélkül, valamilyen alkilező szerrel végezzük Alkalmasan alkalmazható alkilező szerek az alacsony szénatomszámú alkilhalogenidek, mint pél-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
