189186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-cefem-4-karbonsav hidroklorid előállítására és ezen keresztül szennyezett anyag tisztítására
I 189 186 2 4. példa A szabad bázis tisztítása Az (I) képletű szabad bázis mintáját elemeztük és 91,9% tisztaságúnak találtuk. 6,29 g (.0158 m) ilyen minőségű szabad bázist 28 ml 2B-os etanolhoz adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. A keveréket 47 “C-ra melegítettük. 1,58 ml (.0185m) tömény sósavat (1,18 g/ml) adunk hozzá gyorsan, egy részletben. A beadagolt sósav körülbelül 1,2 ekvivalens a szabad bázisra számítva. A keverék hőmérséklete 50 'C-ra emelkedik és a sósav beadása után körülbelül egy perccel a heterogén homogénné válik. A sósav beadagolás után két perccel a sósavas só fehér kristályként kezd kiválni. A keveréket hagyjuk fokozatosan, 30 perc alatt, szobahőmérsékletre hülni, majd 10 °C hőmérséklet alá hűtjük és további 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután leszűrjük, a (II) képletű kristályos sósavas sót mossuk és szárítjuk. A szárított kristályos sósavas sót és 7 mól%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adagonként, egyidejűleg beadagoljuk egy 60 ml 20 mól%-os nátriumhidrogénkarbonát oldatot tartalmazó edénybe úgy, hogy a pH 6,5-7 érték közötti legyen. A kapott oldatot leszűrjük és a szűrletet egy 250 ml-es lombikba töltjük. Az oldathoz ezután körülbelül 18 ml In sósavat adunk, hogy a pH-t 3 alá csökkentsük. Az oldatot (I) képletű granulált szabad bázissal beoltjuk és ekkor a kristályosodás megkezdődik. Az oldat pH-ját In sósav szükség szerinti beadagolásával 4,5 érték alatt tartjuk. 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a szabad bázis kivált kristályait leszűrjük, 60 ml ionmentes vízzel mossuk és 50 '“C-on vákuumban szárítjuk. A termelés 4,63 g; 0,9% víztartalmú (Karl Fisher). A minta analízise szerint az 96,2% tisztaságú. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (II) képletű, - ahol az oxim szün konfigurációjú, - kristályos sósavas só előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az (I) képletű, ahol az oxim szün konfigurációjú, vegyületet oldószerben, ami víz, poláros szerves oldószer vagy ezek keveréke lehet, sósavval elegyítjük, majd b) a (II) képletű sósavas só kristályait a keverék- 5 tői elválasztjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkalmazott oldószer vizes és az alkalmazott sósav mennyiségével a keverék pH-ját 1,5-3,5 érték között tartjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben az (I) képletű vegyületet melegítés közben formamidban oldjuk, majd az oldathoz a formamid térfogatához képest kétszeres mennyiségű vizet adunk, végül az oldatot sósavval pH 2 érték körüli értékre savanyítjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyülethez képest 1-2 ekvivalens mennyiségű sósavat alkalmazunk. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként formamidot alkalmazunk. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként etanolt használunk. 7. Az 1 • igénypont szerinti eljárás, azzaljellemez-25 ve, hogy az a) lépésben az (I) képletű vegyületet etanolhoz adagoljuk, majd a keverékhez sósavat adunk, és a keveréket 30-45 °C közötti hőmérsékleten az (I) képletű vegyület feloldódásáig keverjük, a b) lépésben az oldatot szobahőmérsékletre vagy 30 ez alá hütjük, és ezzel a (II) képletű vegyület kristályosodását megindítjuk. 8. Eljárás az (1) képletű, - ahol az oxim szün konfigurációjú, - vegyület szennyezett mintájának tisztítására, azzal jellemezve, hogy 35 a) a szennyezett mintát sósavval keverjük össze oldószerben, ami víz, poláros szerves oldószer vagy ezek keveréke lehet, b) ezután a (II) képletű sósavas só, ahol az oxim szün konfigurációjú, kristályait a keveréktől elvá-40 lasztjuk, majd c) a (II) képletű kristályos sósavas sót vizes hidrogénkarbonát oldatban oldjuk 6-7 érték között, d) az oldathoz sósavat adunk, így az (I) képletű vegyületet lecsapjuk, végül 45 e) az (I) képletű vegyületet a keveréktől elválasztjuk. 1 db ábra 4
