189179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-bróm-5-(2-halogén-fenil)-1h-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin származékok előállítására
1 189 179 2 Találmányunk gyógyászatiig értékes új 7-bróm-5-(2-halogén-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazépin-származékok, az e vegyületek előállításánál felhasználható közbenső termékek és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletú vegyületek (mely képletben R, jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport és R2 jelentése halogénatom) és savaddíciós sóik előállítására. Rí jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-2 szénatoraos alkilcsoport. Az R2 helyén levő halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, különösen előnyösen klóratom lehet. A 2 221 558 és 2 355 160 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban a 2-helyzetben helyettesített metilcsoportot hordozó 5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékokat írtak le; ezek a vegyületek a központi idegrendszer működését befolyásoló hatásokat fejtenek ki, különösen antikonvulzív és trankvilláns, továbbá szedatív és izomrelaxáns hatással rendelkeznek. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek a fent említett német szövetségek köztásaságbeli közrebocsátási iratokban megadott általános képletek alá tartoznak ugyan, azonban e vegyületeket az idézett DOS-okban nem írták le és nem nevezték meg. A 2 520 957 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalomban ugyancsak a fent említett két közrebocsátási iratban (DOS) közölt általános képletek alá tartozó l-metil-7-bróm-2-(alkoxi-metil)-5- (2-halogén-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepineket igényeltek. A 2 520 957 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismeretes, hogy az l-metil-5-fénil-l,4-benzodiazepin váz 7- helyzetébe brómatomot bevive különösen kedvező hatás-profil alakul ki. így a 2 520 957 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalomban igényelt 7-bróm-1 -metil-2-(alkox:i-metil)-5-(2-halogénfenil)-lH-2,3-dihidro-l,4<-benzodiazepinek a fent említett két DOS-ban ismertetett vegyületekkel - pl. a 7-bróm-származékokkaI analóg 7-klór-vegyületekkel - szemben az alábbi előnyökkel rendelkeznek: a kívánt antikonvulzív, anxiolitikus és antiagresszív hatás-komponensek és a nem kívánatos mellékhatásként jelentkező szedatív és izomrelaxáns hatás-komponensek közötti dóziskülönbség lényegesen nagyobb. Találmányunk célkitűzése jobb hatás-profillal rendelkező anxiolitikus és antiagresszív hatású új 5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepinek előállítása. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható, az 1 -helyzetben helyettesítetlen új 2-(hidroxi-metil)-, 2-(alkanoil-oxi-metil)- és 2-(alkoxi-metil)-7-bróm-5-(2-halogén-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékok értékes pszichofarmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, kifejezett anxiolitikus-antiagresszív hatást fejtenek ki és az analóg l-metil-2- (hidroxi-metil)-, illetve l-metil-2-(alkoxi-metil)-7- bróm-5-(2-halogén-feiiil)- lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepinekhez viszonyítva kedvezőbb hatásprofilt mutatnak. Az 1-helyzetben helyettesítetlen új vegyületek előnye az analóg 1-metil-vegyületekhez képest, hogy jobb antiagresszív-anxiolitikus hatás mellett az izomkoordinációt és az izomtónust negatívan befolyásoló hatás-komponensek lényegesen kisebbek. A találmányunk szerinti eljárással elállítható új 1-helyettesítetlen vegyületek esetében az izomkoordináció és izomtónus megzavarásához szükséges dózis kb. 2-3-szor nagyobb, mint a megfelelő 1-metil-vegyületeknél. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárással előállítható új 1-helyettesítetlen vegyületek antiagresszív-anxiolitikus hatáskifejtéséhez szükséges dózisa kb. a fele a megfelelő ismert 1-metil-vegyületek megfelelő dózisának. Ily módon a hatásos dózis és a nem kívánatos hatások kifejtéséhez szükséges dózis közötti különbség megsokszorozódik. Ez a kedvező hatás-spektrum pszichikaiig beteg emberek ambuláns kezelésénél nagy jelentőségű. A találmányunk szerinti eljárással előállítható, az 1-helyzetben helyettesítetlen új vegyületeknek a megfelelő ismert 1-metil-vegyületekkel szemben mutatott meglepő kedvező hatás-profilját az alábbi standard tesztekkel egéren igazoljuk. Teszt-vegyületként a találmányunk szerinti eljárással előállítható új 1-helyettesítetlen vegyületeket, a megfelelő analóg ismert 1-metil-vegyületeket és a kereskedelmi forgalomban levő Valiumot (Diazepam) alkalmazzuk. Az I. Táblázatban a teszt-eredmények megadásánál a Diazepam hatásos dózisát 1-nek vesszük és a többi teszt-vegyület hatásos dózisát a Diazepam dózisához viszonyítva adjuk meg. A teszteket az alábbiakban ismertetjük: 1) Akut toxicitás A 7 napos akut toxicitást éber fehér NMRI- egereken egyszeri orális adagolás után határozzuk még. Az LDS0 értékeket EDV-n keresztül a Probitmódszerrel számítjuk ki. 2) Anxiolitikus és antiagresszív hatás vizsgálata Az elkülönítés által előidézett agresszivitás gátlásához szükséges dózist egéren határozzuk meg. A kísérlet előtt az egereket négy héten át szigorúan elkülönítve egyesével tartjuk a ketrecekben. Ezután az idő után az elkülönítve tartott egerek a nem elkülönített egereket spontán megtámadják. A teszt-vegyületet az elkülönített egereknek orálisan ádjuk be. 60 perc elteltével meghatározzuk az agresszív viselkedés 50%-os csökkenéséhez szükséges dózist (ED50). A fenti tesztnél [Weiseher és Opitz, Arch. int. Pharmacodyn. 195, 252 (1972), által módosított] kapott eredményekből a tesztvegyület félelem-, stressz- és feszültségoldó tulajdonságaira jó következtetések vonhatók le. 3) Izomkoordinációt zavaró hatások vizsgálata Az izomkoordinációs képességet a Blum-féle forgórudas teszttel (1973) egéren határozzuk meg. A teszthez olyan hím NMRI-egereket alkalmazunk, amelyek 4 cm átmérőjű, percenként 12 fordulattal forgó rúdon 5 percen át képesek megmaradni. A teszt-vegyületet az állatoknak 1 órával a kísérlet megkezdése előtt 2%-os tilóz-oldattal képezett 2%-os szuszpenzió formájában orálisan adjuk be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
