189177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-metil-indol-4-metanol-származékok előállítására
1 2 189 177 amikor is az (I) általános képlethez tartozó (la) általános képletü vegyületeket kapjuk, a képletben R jelentése a fenti, e vegyületeket kívánt esetben, elkülönítjük, és a kapott vegyületekből sókat képzünk, 5 vagy valamely (IV) általános képletü karbonilszármazékkal a - (IV) általános képletben Ra és Rp jelentése a szomszédos szénatommal együtt egy (a) általános képletü csoport, az (a) csoport jelentése R, fenti jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy 10 sem hidrogénatomot, sem metilcsoportot nem jelenthet - valamely redukálószer jelenlétében redukáljuk, amikor is egy, az (I) általános képlethez tartozó (IB) általános képletü vagy (I’B) általános képletü vegyületet kapunk, a képletben R, R0 és Rß 15 jelentése a fenti, a kapott (IB) és (I’B) általános képletü vegyületeket kívánt esetben elkülönítjük, majd kívánt esetben sót képezünk belőlük, vagy a kapott (IB) általá- 2Q nos képletü vegyületet valamely (V). általános képletű halogeniddel - a képletben X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, R’2 jelentése R2-nél megadottal azonos, azzal a feltétellel, hogy hidrogénatomot nem jelenthet - reagáltatjuk; a reakció 2g eredményeként az (I) általános képlethez tartozó (IC) általános képletü vegyületeket kapjuk, a képletben R, R0, Rp és R’2 jelentése a fenti, a kapott vegyületeket elkülönítjük, kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy 30 a kapott (IA) általános képletü vegyületeket valamely (IVa) általános képletü karbonil-származékkal reagáltatjuk, a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R’, jelentése R, fentiekben megadott jelentésével azonos, azzal a feltétellel, 35 hogy hidrogénatomot vagy metilcsoportot nem jelenthet, majd a kapott vegyületet egy redukálószerrel kezeljük, amikor is (ID) általános képletü vegyületeket kapunk, a képletben R és R’, jelentése a fentiekben megadottal azonos; 40 a kapott (ID) általános képletü vegyületet elkülönítjük, majd kívánt esetben sót képzünk belőlük, vagy a kapott (IA) általános képletü vegyületeket metilezőszerrel kezeljük, amikor is egy (IF) általános képletü vegyületet kapunk, a képletben R jelentése a fenti; a kapott vegyületeket elkülönítjük és kívánt esetben sóképzésnek vetjük alá, vagy a kapott (IG) általános képletü vegyületeket, a képekben R és R’2 jelentése a fenti, elkülönít- 5Q jük, kívánt esetben sóképzésnek vetjük alá, majd kívánt esetben a kapott (IA), (IB), (I’B), (ID) , (IF) és (I0) vegyületeket redukálószerrel kezeljük, amikor is, (F) általános képletü vegyületeket kapunk, a képletben R, R, és R2 jelentése a fenti, 55 a kapott vegyületeket elkülönítjük és kívánt esetben sóvá alakítjuk. . Amikor a (II) általános képletü vegyületet trimetil-szilil-cianiddal reagáltatjuk, célszerűen a műveletet katalitikus mennyiségű Lewis-sav, mint példá- 60 ul alumínium-klorid, vagy előnyösen cinkjodid jelenlétében végezzük. A kapott (III) általános képletü terméket célszerűen alumínium-lítiupi-hidriddel redukáljuk, oldószerként tetrahidrofuránt használunk. Amikor az (IA) általános képletü vegyületet valamely (IV) általános képletü karbonil-származékkal reagáltatjuk, a reakcióhoz oldószerként acetonitrilt, vagy célszerűen egy alkanolt, például etanolt, még előnyösebben metanolt használunk. A reakciót valamely bázis, így például trietilamin vagy piridin jelenlétében végezzük. A redukcióhoz, amelynek során (IB) vagy (I’B) általános képletü vegyületeket kapunk, redukálószerkéni alkáli-bór-hidridet vagy ciano-bór-hidridet, így például kálium- vagy nátrium-bór-hidridet alkalmazunk. A művelethez gáz-halmazállapotú hidrogént használunk palládiumtartalmú katalizátor jelenlétében. (IVA) általános képletü karbonilszármazékként célszerűen egy klorid számrazék jön figyelembe. A műveletet tetrahidrofurános közegben, valamely bázis jelenlétében végezzük. Redukálószerként az (ID) általános képletü vegyület esetében célszerűen egy fémhidrid, így például alumínium-lítium-hidrid szerepel. Az (IA) általános képletü vegyületek metilezését célszerűen egy halogén-hangyasav-alkil-észterrel, célszerűen klórhangyasav-etilészter segítségével végezzük: majd a kapott vegyületet alumínium-litium-hidriddel redukáljuk. A redukciót tetrahidrofurános közegben, visszafolyató hűtő alkalmazásával végezzük. Az (TA) általános képletü vegyületnek halogénhangya sa vas-alkil-észterrel való’ reakcióját valamely bázis, így például nátrium-karbonát, vagy trietil-amin jelenlétében végezzük. A metilezést formaldehid és metanol jelenlétében végezzük; ezt követően az elegyet nátrium-bórhidriddel redukáljuk. Az indolgyűrű redukciójához előnyösen valamely komplex bór-trimetil-amint használunk, oldószerként dioxán jöhet figyelembe sósav jelenlétében. A találmány szerinti megoldásnál előnyös módon úgy járunk el, hogy 4-klór-indolt valamely (Va) általános képletü halogeniddel reagáltatunk. A képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R’ jelentése R jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy R’ hidrogénatomot nem jelenthet; ily módon egy (VI) általános képletü vegyületet kapunk, a képletben R’ jelentése a fentiekben megadottal azonos; a kapott vegyületet magnéziumszármazékká alakítjuk át; e vegyületet egy acetilezőszerrel kezeljük, amikor is egy (VII) általános képletü vegyületet kapunk, a képletben R’jelentése a fenti, majd a vegyület oximját állítjuk elő (a ketoncsoporthoz képest a helyzetben); e vegyületet redukáljuk, amikor is egy (I’A) általános képletü vegyületet kapunk, a képletben R’ jelentése a fenti; a kapott vegyületet elkülönítjük, kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy pedig az eljárást az (IA) általános képletü vegyületeknél leírtak szerint folytatjuk. A (VI) általános képletü magnézium-származék előállítását előnyösen úgy végezzük, hogy egy (VI) általános képletü vegyületet megfelelő oldószer, mint például tetrahidrofurán és kismennyiségü dibróm etan jelenlétében magnéziummal reagáltatunk. Az acetilezéshez ecetsav-halogenidet, vegyes anhidridet, így pivaloil-ecetsav-vegyes-anhidridet 3
