189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására
1 .189 149 2 reagáltatva azzal az ismert N-alkilezési módszerrel, amelyet az (I) ált. képletű vegyületnek (II) és (III) ált. képletű vegyületekből való előállításánál leírtunk, és c) az így kapott (XXXIV) ált. képletű vegyületet savanyú vizes közegben hidrolizálva (9. reakcióvázlat). A (III) ált. képletű intermedier a 3 714 159. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással állítható elő. A (VI), (VIII), (X), (XII), (XIV) és (XVI) ált. képletű intermediereknek a (III) ált. képletű intermedierből történő előállítása a 10. reakcióvázlat szerint történhet. A (XIV), (VI), (VIII) és (XVI) ált. képletű vegyületek a (III) ált. képletű vegyületnek aminokkal - rendre (XXXV), (XXXVIII), (XXXIX) ált. képletű vegyületek illetve NH3-val - való reakciójával állítható elő, az ismert N-alkilezési eljárással, amelyet az (I) ált. képletű vegyületnek a (II) és (III) ált. képletű vegyületek reakciójával történő előállításánál leírtunk. A (VI) és (VIII) ált. képletű intermedierek a (XIV) képletű vegyület és (XXXVI), (XXXVII) ált. képletű amin N-alkilezési reakciójával is előállíthatok. A (X) és (XII), valamint a (VI) és (VIII) ált. képletű intermedierek a (XVI) ált. képletű vegyületnek a (XL), (XLI), (XLII) illetve (XLIII) ált. képletű vegyületekkel való N-alkilezésével is előállíthatok. A 10. reakcióvázlatban a (XL), (X), (XLI) és/ vagy (XII) ált. képletű vegyületek 1,2-etándiilgyöke R, jelentésű csoporttal lehet helyettesítve. Az (V) ált. képletű intermedier a megfelelő, (XLIV) ált. képletű sav-halogenidnek a (IX) ált. képletű anilin-származékkal történő N-alkilezésével állítható elő. A (XV) és (XVII) ált. képletű intermedierek viszont az (V) ált. képletűből származhatnak, ammóniával illetve (XLV) ált. képletű aminnal való reakcióval, ismert N-alkilező eljárással (11. reakcióvázlat). A 6. reakcióvázlatban leírt funkcionális-csoport átalakítási eljárások elvégezhetők valamennyi, X gyököt tartalmazó, intermedier esetében is. Az (I) ált. képletű vegyület, valamint gyógyászatilag elfogadható sav-addíciós sói és sztereoizomerjei intravénás vagy orális adagolás esetén gerincesekben növelik a koszorúér öblében a vénás vérben az oxigén parciális nyomását (p02). Ezt a p02 növelő hatást érzéstelenített kutyán végzett koszorúér-öböl vénás p02-teszttel - amelyet a The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 152 (2) 265-274 (1966) irodalom ismertet - kapott kísérleti eredmények bizonyítják. Koszorúér-öböl p02 vizsgálata érzéstelenített kutyán Érzéstelenített kutya koszorúér-öblébe szívkatétert vezetünk és a vénás vérben az oxigén parciális nyomását (p02 Pascalban) állandó vérátfolyású küvettába épített, Gleichmann és Lübbers szerint módosított Clark elektródával mérjük. A p02 értékeket fénymutatós galvanométer kalibrált skáláján olvassuk le. A kísérlet során regisztráljuk az aortában mért vérnyomást, a respirációs sebességet és elektrokardiogrammot. Az állatok légzése spontán. Rendszerint 30 perces ellenőrző periódus után beáll az állandósult állapot. Ekkor adjuk be lassú, intravénás injektálással a hatóanyagdózist. Legalább 10 perces állandósult állapotok után más aktív vegyületek intravénás dózisait injektáljuk. Az 1. és 2. táblázat tartalmazza azt a legkisebb hatásos dózis értéket (mg/kg testsúly), amelynél a koszorúér-öbölben a p02 a kontroll értékhez képest 100%-kal növekszik (1. oszlop) és ennek a legkisebb hatásos dózisnak (dosis curativa minima = DCM) a hatástartamát (2. oszlop). Az 1. és 2. táblázat adatai a találmány tárgykörét szemléltetik, de nem korlátozzák. Az (I) általános képletű vegyület, gyógyászatilag elfogadható sav-addíciós sói, valamint sztereoizomer alakjai, intravénásán vagy orálisan adagolva kutyaszíven védöhatást is mutatnak a teljes normotermiás ischaemia következményeivel szemben. Az ezt a védőhatást bizonyító tesztet a „Myocardial Protection and Exercise Tolerance: The Role of Lidoflazine, a New Anti-anginal Agent”, Royal Society of Medicine International Congress and Symposium Series No. 29. p. 89-85 (1980) irodalom ismerteti. Védőhatás normotermiás miokardiális ischaemiával szemben kutyában A kísérleteket 9-15 kg testsúlyú, érzéstelenített, felnőtt beagle-kutyákon végeztük. A szisztémás vérnyomást a bal comb artériájában mértük JF Millar tümanométerrel. A jobb combi vénán keresztül bevezetett Swann-Ganz termodilúciós katéterrel a tüdő artériában mértük a szívből kibocsátott vér mennyiségét és a proximális lumenen keresztül a központi idegrendszeri nyomást. A másik combi vénát kanüllel láttuk el, a szobahőmérsékleten történő sóoldat injektálás megkönnyítésére. A jobb combi artériát kanüllel láttuk el és csatlakoztattuk a kisvérkör artériás ágához. A mellkast felnyitottuk és a szívet perikardiális pólyában felfüggesztettük. A jobb pitvart kanül segítségével csatlakoztattuk a szív-tüdő készülék vénás ágához. A bal kamrai vérnyomás mérése a tüdő-vénán keresztül bevezetett JF Millar tümanométerrel történt. A kisvérkör működtetéséhez két záró, forgópumpát, buborék oxigenizátort és hőcserélőt használtunk. A szív-tüdő készüléket 2000 ml, kutya-donortól származó friss, heparinizált vérrel járattuk be. Vérminta sorozatot vettünk a kísérlet során a p02, pC02 és pH nyomon követésére. A bal kamrát apex (csúcs) kanüllel megnyitottuk a koszorúér keringés megindulásakor, az ischaemiás megálláskor valamint az ezt követő reperfúziós periódus teljes 30 perce alatt. A kísérlet menete: a) intravénás adagolás A hatóanyag intravénás adagolása után körülbelül 25 perccel az állatot teljes kisvérköri keringésre késztettük 37 °C-on a felszálló aorta 60 percen át tartó elzárásával. A teljes ischaemia kezdetén aktív vegyületet adtunk a teljes vérmennyiséghez. A teljes ischaemiás időszakban a miokardiális hőmérsékletet mindvégig 37 °C-on tartottuk. Amíg a szív üres 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
