189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására
1 189 149 2 5 rész l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6- dimetil-fenil)-2-karboxi-piperazin-4-acetamid és 200 rész abszolút etanol elegyén 5 óra hosszat sósavgázt buborékoltatunk keresztül. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 200 rész vízben felvesszük és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk az elegyet. A terméket kétszer 80 rész 4-metil-2-pentanonna! extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással kétszer tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (90 : 10 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot etanolban és 2-propanolban sósavas addíciós sóvá alakítjuk. Az oldószert elpároljuk és a félszilárd maradékot 16 rész 2-propanon és 2 rész víz elegyében feloldjuk, majd az oldatot bepároljuk. A szilárd maradékot porítva és megszárítva 2,37 rész (40%) l-[4,4-bisz(4- fluor-fenil)-butil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(etoxik a rbon i I )-pi perazi n-4-acetamid-sósa v-vizet (1 : 2 : 1/2) o. p. : 118,8 °C - kapunk (154. vegyüld ). 43. Példa 44. Példa 52 rész l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6- dimetil-fenil)-2-(etoxi-karbonil)-piperazin-4-acetamíd és 600 rész tömény sósav elegyét 8 órán át forró vízfürdőn keverjük. A reakcióelegyet 200 résznyi térfogatra koncentráljuk. A felülúszó vizes fázist dekantáljuk és az olajos maradékot 400 rész 2-propanon és 500 rész víz elegyében feloldjuk. Az oldatot részletekben való nátrium-hidrogén-karbonát adagolással közömbösítjük. A 2-propanont Rotavaporon bepároljuk. A vizes fázist dekantáljuk és a maradékot meleg 4-metil-2-pentanonban trituráljuk. Hűtés után a terméket kiszűrjük és 200 rész metanolban melegítés közén feloldjuk. Hűtés után 250 rész vizet adunk az oldathoz és egy darabig keverjük. A kicsapódó szilárd terméket kiszűrve és acetonitrilből kristályosítva 3 órán át 110 °C- on történő vákuumszárítás után 16,32 rész l-[4,4- bisz(4-fluor-feniI)-butíl]-N-(2,6-dimetil-fenil)-2- karboxi-piperazin-4-acetamidot - o. p.: 186,5 °C - kapunk (155. vegyület). 45. Példa 2 rész tiofén 40 rész etanollal készült oldatának 1 résznyi mennyiségéhez 3,4 rész 4-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-N-(2,6-dimetil-4-nitro-fenil)-2-(hidroxi-metil)-piperazin-l-acetamidot és 120 rész metanolt adunk. Az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 5%-os platina-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított menynyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (90 : 10 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanon-C02 fürdőben hűtve kristályosítjuk. A terméket megszárítva 1,73 rész (54%) N-(amino-2,6- dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2- (hidroxi-metil)-piperazin-l-acetamidot - o. p.: 85,2 °C - kapunk (156. vegyület). Hasonló módon előállítunk még: 3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-feniI)-butil]-piperazin-l-acetamidot, o. p.: 114,4 °C (157. vegyület); N-(4-amino-2,6-dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4- -fluor-fenil)-butil]-3-(hidroxi-metil)-piperazin-l-acetamidot, o. p.: 81,3 °C (158. vegyület) ; N-(4-amino-2-metiI-fenil)-4-[4,4-bisz (4-fluor-fenil)-butil]-3-[(metil-amino)-karbonil]-piperazin-1-acetamidot, o. p.: 86,2 °C (159. vegyület); 3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-diklór-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-1 - -acetamid-sósav-vizet (1:2:2) o. p.: 196,3 °C (160. vegyület), valamint 3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butill-piperazin-1 - -acetamidot, o. p.: 189,3 °C (161. vegyület). 46. Példa 2 rész tiofén 40 rész etanollal készült oldatának 1 résznyi mennyiségéhez 3 rész 4-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-N-(2,6-dimetil-4-nitro-fenil)-2-[(metilamino)-karbonil]-piperazin-l-acetamidot és 120 rész metanolt adunk. Az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendálva 2,14 rész N-(amino-2,6-dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2- [(metil-amino)-karbonil]-piperazin-1 -acetamidot -o. p.: 111,7°C - kapunk (162. vegyület). Hasonló módon előállítunk még : N-(4-amino-2,6-dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4- fluor-fenil)-butil]-3-[(metil-amino)-karbonil]-piperazin-1-acetamidot, o. p.: 88,7 °C (163. vegyület), valamint 3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-fenil)-4-[4,4- bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-1 -acetamid-vizet (1 : 1), o. p.: 90,1 °C (164. vegyület). 47. Példa 5,5 rész 3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6- dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-l-acetamid, 8 rész 2-propanon, 1 rész 4%-os, etanolos tiofén oldat és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrve és megszárit-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
