189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására

1

189 149

2

N-(2,6-dimetil-4-nitro-fenil)-tetrahidro-3,3- dimetil-3H-oxazolo-[3,4-a]pirazin-7(8H)-acetamid, olajos maradékként (122. intermedier);

N-(2,6-diklór-fenil)-tetrahidro-3,3-dimetil-3H- oxazolo[3,4-a]pirazin-7(8H)-acetamid, olajos maradékként (123. intermedier); valamint

N-(2-klór-6-metil-fenil)-tetrahidro-3,3-dimetil- 3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(8H)-acetamid, olajos maradékként (124. intermedier).

33. Példa

23,8 rész N-(2,6-diklór-fenil)-hexahidro-3,3- dimetil-l-oxo-imidazo[l,5-a]pirazin-7(8H)-acetamid és 256 rész 0,5 N sósavoldat elegyét 2 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hűtjük, majd lúgosítást és kisózást végzünk nátrium-karbonáttal. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szűrjük, a szűrletet szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilbőí kristályosítva 13,6 rész (64%) 3-(amino-karbonil)-N-(2,6-diklór-fenil)piperazin-1 -acetamidot - o. p. : 180,4-182,8 °C - kapunk (125. intermedier).

Ugyanezzel a hirolízissel a megfelelő imidazo[l,5-a]pirazinokból kiindulva a következő, (XLVII) általános képletű vegyületeket állítjuk még elő :

Intermedier

X

aril

o. p.

•c

126

co—nhch3

2,6-(CHj)2^C„Hj-127

co—nh2

2,6-(CHj)2 C6Hj

190,1

128

co—NHCH(CHj)2

2,6-(CHj)-C6Hj-129

CO—NHCH(CHj)2

2,6-Cl2—C0Hj—-130

co—nhch2-ch2oh

2,6-CIí-QHj—-131

co—NHCHj

2,6-Cl2—C6Hj—

167,6

132

co—nh2

2,4,6-(CHj)j C6H2-133

co—nh2

2,6-[CH(CH,)2]2 C6Hj-134

co—NHCHj

2-C1-6-CH,—C6Hj—

146,2

135

co—nh2

2-CHj-6-C2H5—C6Hj—-136

CO—NHCHj

2,6-(CHj)2, 4-N02—C6H2

203,2

137

CO—NHCHj

2,4,6-(CHj)j C6Hj

202,3

138

co—nh2

2-CONH2—C6H4-139

CO—NHCHj

2-COCHj—C6H4—-140

co—nh2

2-COOCHj—C6H4—-141

CO—NHCHj

2-CHj, 4-N02—C6Hj—-142

CO—NHCHj

5-Cl-2-CHj—C6Hj—

132,6

143

• CO—NHCHj

2-OCHj—C6Hj—

169,9

34. Példa

8,5 rész N-(5-fluor-2-metil-fenil)-tetrahidro-3,3- dimetil-3H-oxazolo-[3,4-a]pirazin-7-(8H)-acetamid és 105,6 rész 0,5 N sósavoldat elegyét 2 órán

át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd lúgosítást és kisózást végzünk nátrium-karbonáttal. A terméket triklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (85 : 15 térfogat) ammóniával telített elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpároljuk. A maradékot diizopropil-éterben trituráljuk. A terméket kiszűrve és megszárítva 4,4 rész (59,4%) N-(5-fluor-2-metil-fenil)-3-(hidroxi-metil)piperazin-1 -acetamidot - o. p. : 127,7 °C - kapunk (145. intermedier).

Ugyanezzel a hidrolízissel, a megfelelő oxazolo[3,4-a]pirazinokból kiindulva előállítunk még: N-(2,6-dimetil-4-nitro-fenil)-3-(hidroxi-metil)piperazin-1-acetamidot, o. p. : 161,8 °C (146. intermedier) ;

N-(2,6-diklór-fenil)-3-(hidroxi-metil)-piperazin-1-acetamidot, o. p.: 117,2 °C (147. intermedier); valamint

N-(2-klór-6-metil-fenil)-3-(hidroxi-metil)-piperazin-12-acetamidot, o. p.: 116,3 °C (148. intermedier).

Bj A célvegyületek előállítása

35. Példa

4,56 rész N-(2,6-dimetil-fenil)-3-(metil-aminokarbonil)-piperazin-l-acetamid, 3,2 rész nátriumkarbonát és 36 rész N,N-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 6,7 rész 1,l’-bisz(4-fluor-fenil)-4-jód-butánt adunk. A reakcióelegyet egy órán át 75 °C-on keverjük, majd lehűtjük és 400 rész vízre öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és 360 rész diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot 100 rész vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban sósavas addíciós sóvá alakítjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és az olajos maradékot háromszor szuszpendáljuk dietil-éterben. Az oldószert dekantáljuk és a maradékot acetonitrillel egy órán át állni hagyjuk. A szilárd csapadékot kiszűrjük és meleg acetonitrillel mossuk, majd megszárítjuk. így 7,44 rész (79,8%) 4-[4,4- bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-3- (metil-amino-karbonil)-piperazin-1 -acetamid-sósav-(l :2)-at - o. p. : 228,1 °C - kapunk (1. vegyület).

Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással, a megfelelő, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a (XLVIII) és (XLIX) általános képletű vegyületeket állítjuk még elő:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

17