189143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2,4-difenol-fenil)-1,3-bisz(1H-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-on származékok előállítására
1 189 143 2 juk be (osztott adagokban). A hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy a kapszulák 5 mg és 5 g közötti hatóanyagtartalommal készülhetnek egyszeri vagy többszöri, meghatározott időben való beadásra. A belgyógyász határozza meg azt a legkedvezőbb adagot, amely a beteg állapotának megfelel. Ez az adag függ a beteg korától, testsúlyától és attól, hogy miként reagál a gyógyszerre. Az említett adagolás átlagos eset. Természetesen egyéni esetekben ennél nagyobb vagy kisebb adagok is alkalmazhatók. Más változatban az (I) képletű hatóanyagot tartalmazó készítmények alkalmazhatók kúpok vagy pesszáriumok alakjában, de topikálisan is használhatók öblítőszer, oldat, kenőcs vagy szórópor formájában. A hatóanyagot beágyazhatjuk poli(etilén-gli kólók) vagy folyékony paraffin vizes emulziójából álló kenőcsbe is, de beágyazhatjuk azt 1-10% koncentrációban olyan kenőcsbe is, amely fehérviasz vagy fehér lágy paraffin alapú és stabilizátorokat vagy tartósító szereket tartalmaz kívánt esetben. A következő példák közelebbről is bemutatják a találmány szerinti eljárást. 1. példa . 2-(2,4-difluor-fenil)-l,3-bisz(IH-l ,2,4-triazol-lil) -propan-2-ol előállítása Az előállítást a D) reakcióvázlat mutatja. (i) 0,96 g (5 mmól) l-bróm-2,4-difluor-benzol 10 ml éterrel készített oldatát —78 °C-on keverjük és három perc leforgása alatt hozzáadjuk 3,23 ml (5 mmól) n-butil-lítium hexános oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet további 10 percig keverjük és utána három perc alatt cseppenként hozzáadjuk 0,63 g (5 mmól) 1,3-diklór-aceton 10 ml dietil-éterrel készített oldatát. Az elegyet további 30 percig - 78 °C-on keverjük, utána hozzáadjuk 0,33 g (5 mmól) ecetsav 5 ml dietil-éterrel készült oldatát 0 °C-on, ezt követően pedig hozzáadunk 10 ml vizet. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget egyszer dietil-éterrel mossuk. Az egyesitett éteres kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, igy halványsárga olajat kapunk, amelyet dimetil-formamidban oldunk (20 ml). Ez a dimetil-formamidos oldat tartalmazza a közbenső terméket (IVB). (ii) 1,72 g (25 mmól) 1,2,4-triazolt és 2,07 g ( 15 mmól) vízmentes kálium-karbonátot hozzáadunk az (i) pont szerint készített oldathoz és az elegyet 70 °C-on 18 óra hosszat melegítjük. A keletkező (V) képletű közbenső oxirán-vegyületet nem különítjük el. A reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így gumiszerű anyagot kapunk. A gumiszerű anyagot kromatógrafáljuk szilicium-dioxidon (270-400 mesh), az eluálást 3%-os metilén-kloridos metanollal végezzük, így az (I) képletű címszerinti vegyületet kapjuk fehér szilárdanyag alakjában 0,40 g mennyiségben (26% diklór-aceton alapon). Op. 138-140 °C (etil-acetát-hexán-elegyből való átkristályosítás után). Analízis C13H,2F2N60 képletre Talált: C 51,33; H 4,05; N 27,08% Számított: C 50,98; H 3,95; N 27,44% 'H-NMR, IR és tömegspektrum-adatok a kívánt szerkezetet igazolják. A kromatográfiás módszerrel elválasztjuk a kívánt terméket az l-[2-(2,4- difluor-fenil)-2-hidroxi-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)propil]-lH-l,2,4-triazol szennyező anyagtól, amely jelen van a reakcióelegyben. 2. példa A ) 2-klór-2',4'-difluor-acetofenon előállítása A folyamatot az E) reakcióvázlat szemlélteti. 113 g (1,0 mól) klór-acetil-kloridot keverés közben cseppenként hozzáadunk 114 g (1,0 mól) 1,3- difluor-benzol és 146,6 g (1,1 mól) vízmentes alumínium-klorid elegyéhez szobahőmérsékleten (20 °C- on). Az elegyet további öt óra hosszat keverjük 50-55 °C-on, majd 48,5 ml metilén-kloridot adunk lassú ütemben hozzá és szobahőmérsékletre engedjük lehűlni. A metilén-kloridos réteget elkülönítjük (2 x 320 ml) vízzel mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson való desztillálással eltávolítjuk, így halványsárga színű szilárd anyagot kapunk 180 g mennyiségben. 145 g ily módon előállított nyers terméket 435 ml n-hexánból kikristályosítunk és így 113 g címszerinti vegyületet kapunk 73%-os kitermeléssel. Op. 47-49 °C (irodalom szerint 46,5 °C)*. IR (KBr) és NMR (CDC13) a kívánt szerkezetet igazolja. * Von D. Ehlers, H. Bercher and A. Grisk, J. Prakt. Chem., 315, 1169 (1973). B) 2' ,4'-difluor-2-( 1H-1,2,4-triazol-l-il) -acetofenon-hidroklorid előállítása A folyamatot az F) reakcióvázlat mutatja. 30,4 g (0,44 mól) 1,2,4-triazol és 15,1 g (0,15 mól) trietil-amin 186 ml etil-acetáttal készített elegyéhez visszafolyatás közben hozzáadjuk 38,1 g (0,2 mól) 2-klór-2',4'-difluor-acetofenon 80 ml etilacetáttal készített oldatát. Az elegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és az oldhatatlan részeket szűréssel elkülönítjük. A szűrletet (2 x 200 ml) vízzel mossuk és utána az oldószert csökkentett nyomáson való desztillációval eltávolítjuk. A nyers terméket 150 ml etil-acetátban oldjuk és utána 25 súly/ tf%-os izopropanolos HCl-t adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on egy óra hosszat szemcsésítjük és utána a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk, így 21,6 g (40%) címszerinti vegyületet kapunk. Op. 167-170 °C. IR (KBr) és NMR (DMSO) a kívánt szerkezet helyességét igazolja. A közbenső terméket szabad bázisként a következő módon állítjuk elő: 16,8 g (0,2 mól) és 27,6 g (0,4 mól) 1,2,4-triazol 180 ml toluollal készített szuszpenziójához keverés és visszafolyatás közbeni melegítés mellett hozzá5 ’0 55 20 25 ?0 25 40 45 50 55 60 4
