189143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2,4-difenol-fenil)-1,3-bisz(1H-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-on származékok előállítására
1 189 143 2 A találmány 2-(2,4-difenol-fenil)-l,3-bisz(lH-1,2,4-triazol-1 -il)-propon-2-ol-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A bisz-triazol-származékok gombaellenes hatásúak és gombás fertőzések kezelésére használhatók készítmények alakjában állatoknál és embernél egyaránt. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyüld az (I) képletnek megfelelő 2-(2,4-difluorfenil)-1,3-bisz( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-propan-2-oi. A találmány kiterjed e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására is. A 2 078 719A számú brit és a 0 044 605. számú európai találmányi bejelentésekben olyan (A) általános képletü vegyületeket írnak le, amelyekben R1 adott esetben helyettesített alkilcsoport, cikloalkilcsoport (például ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport), arilcsoport (például fenilcsoport) vagy aralkilcsoport (például benzilcsoport), Y1 és Y2 mindegyike =CH— vagy =N—; és sóikat vagy fémkomplexeiket, étereiket vagy észtereiket ismertetik. Ezekről a vegyületekről leírják, hogy fungicid és növénynövekedést szabályozó szerek hatóanyagaiként használatosak, de megállapítják azt is, hogy hatásosak az ember gombás betegségei ellen is. Ezek a találmányi bejelentések a 2. példában és a 7. igénypontban az l,3-bisz(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-(2,4-diklórfenil)-propan-2-ol vegyületet írják le. Ez a vegyület a (B) képletnek felel meg. A találmány szerinti eljárással előállítható 2,4- difluor-fenil-vegyület nincs leirva az említett találmányi bejelentésekben, csupán R1 helyettesítő jelenthet „2,4-difluor-fenil”-csoportot. Az említett bejelentésekben leírt 2,4-diklór-fenilvegyület teratogén, addig - teljesen váratlanul - a találmány szerinti eljárással előállított 2,4-difluorfenil-vegyület nem teratogén. Ezenkívül a megfelelő 2-, 3- és 4-klór-fenil-, valamint a 4-bróm-fenil analóg vegyületek teratogének. Ezt a következő teratológiai vizsgálattal határoztuk meg: Megtermékenyítést követően nőstény patkányokat (CrJ: COBSCD/SD/BR, Charles River Breeding Colony, France) találomra csoportokba osztottuk úgy, hogy öt állat kerüljön egy-egy csoportba. A vizsgálandó vegyületeket naponta adtuk be 0,1%-os vizes metil-cellulóz szuszpenzió alakjában a gyomorba intubálás útján tíz egymást követő napon a megtermékenyítés utáni 6-15. napokon. Az állatokat a megtermékenyítést követő 20. napon felboncoltuk és meghatároztuk a halott magzatok számát, valamint az élő magzatok számát, nemét és súlyát. Az összes magzatot megvizsgáltuk külső, szájra vonatkozó és belső szervekkel összefüggő fejlődési rendellenességek szempontjából. A vizsgált vegyületek a (C) általános képletnek feleltek meg. E képletben R jelentése 2,4-diklórfeníl-, 2-, 3- és 4-klór-fenil- vagy 2,4-difluor-fenilcsoport. Az állatokból kivett valamennyi magzat 20 mg/ testsúly kg olyan vegyülettel való kezelés esetén, amelyben R jelentése 2,4-diklór-fenil-csoport, külső rendellenességeket mutatott, elsősorban farkastorkú volt. A belső szervek és a csontozat vizsgálata azt mutatta, hogy ez a vegyület teratogén már 1 mg/testsúly kg adagnál is, például kisszeműség, az uréterek és vesék gyakori tágulása, bizonyos csontok csontosodásának a késése és egy 14. pár borda kialakulása volt észlelhető. Az a vegyület, amelyben R jelentése 4-klór-fenilcsoport, szintén embriotoxikusnak bizonyult 20 mg/kg-nál, míg az a vegyület, amelyben R jelentése 2-klór-fenil-csoport, külső rendellenességeket (farkastorok) okozott ennél az adagnál. Ezeket a 10 vegyületeket az említett brit találmányi bejelentésben az 1. és 9. számmal jelölik az 1. táblázatban. Ezenkívül azok a vegyületek, amelyekben R jelentése 3-klór-fenil- és 4-bróm-fenil-csoport, és amelyeket a brit találmányi bejelentésben igényelnek, J de nem írnak le, ugyanazokat a fejlődési rendellenességeket okozták 20 mg/kg-nál. Ez utóbbi vegyület még embriotoxikusnak is mutatkozott ennél a dózisnál. A találmány szerinti eljárással előállított vegyü- 20 letnek, amelyben R jelentése 2,4-difluor-fenilcsoport, terhes patkányoknak hasonló körülmények között történt beadása esetén - legnagyobb meglepetésünkre - semmiféle fejlődési rendellenességet nem észleltünk. Ezekből az állatokból kivett 21i magzatok belső vizsgálatánál nem észleltünk jelentős belső és csontrendszerbeli fejlődési rendellenességeket. Az olyan vegyületek magzattoxicitása (teratogenicitása és/vagy embriotoxicitása), amelyekben 3ÍI R jelentése eltér 2,4-diklór-fenil-csoporttól, nagyobb annál, hogy használatuk az ember gombafertőzése ellen kívántos lenne. Fentiek szerint olyan gyógyszerkészítmények állíthatók elő, amelyek hatóanyagként (I) képletü 3Í‘ vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sót, gyógyszerészetileg elfogadható hígítóanyaggal vagy vivőanyaggal együtt tartalmaznak. A készítmény előnyös humán használatra tabletta, kapszula, injekció vagy kenőcs alakjában. 4C Az (I) képletü új vegyületet különböző módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) képletü új bisz-triazol-származékot úgy állítjuk elő, hogy (II) képletü oxiránt 1,2,4-triazollal reagáltatunk a triazoltól eltérő bázis jelenlété- 4E ben. Jóllehet a reakció végbemegy további bázis hozzáadása nélkül is, hiszen a triazol maga bázis, a reakciósebesség azonban olyan kismérvű, hogy gyakorlati célokra nem felel meg, ezért a reakciót 50 valamely bázis jelenlétében vitelezzük ki. Az előnyös bázis kálium-karbonát vagy nátriumhidrid. Egy jellegzetes kiviteli módnál az 1,2,4-triazolt, az említett (II) képletü oxiránt és a vízmentes kálium- 55 karbonátot megfelelő oldószerben, például száraz dimetil-formamidban, előnyösen melegítés közben 50-120 °C közötti hőmérséklettartományban vitelezzük ki a reakció meggyorsítása érdekében, amely általában 8 óra vagy ennél rövidebb idő alatt vég- 60 bemegy. A terméket hagyományos módszerekkel különítjük el és tisztítjuk. A triazol kiindulási anyag szintén használható savaddíciós só (például metánszulfonát-só) formájában, ilyen esetben azonban feleslegben kell hasz- 65 nálni. 2
