189138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-glikozid-antibiotikumok, új nehezen oldódó sóinak előállítására

1

189 138

2

időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, az alkalmazott gyógyszerkombinációtól, valamint a betegség súlyosságától. A helyi alkalmazás előnyösnek bizonyult.

A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről :

/. példa

200 ml vízben oldott 7,07 g (10 mmól) gentamicin-szulfátot állandó keverés mellett 20 °C hőmérsékleten 600 ml víz és 20,4 g (25 mmól) heszperidin- 5,3'-difoszforsav-észter-dinátrium-só oldatával reagáltatjuk.

Egy órán át tartó keverés után a kapott gentamicin-heszperidin-foszfátot (gentamicin 2,5 heszperidin-foszfát) leszűrjük, vízzel mossuk és káliumhidroxidon szárítjuk.

Olvadáspont: 227-229 °C (bomlik); IR spektrum kálium-bromidoldatban : 3410, 2950, 1637, 1572, 1510, 1440 cm'1.

2-8. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk a számított mennyiségű antibiotikumszulfátból és a heszperidin-5,3'-difoszforsav-észterdinátrium-sóból az alábbi vegyületeket :

2. Neomicin-heszperidin-foszfát (neomicin • 3 heszperidin-foszfát)

Olvadáspont: 228-230 °C (bomlik)

3. Paramomicin-heszperidin-foszfát (paramomicin • 2,5 heszperidin-foszfát) Olvadáspont: 219-222 °C (bomlik)

4. Sziszomicin-heszperidin-foszfát (sziszomicin • 2,5 heszperidin-foszfát) Olvadáspont: 220-221 °C (bomlik)

5. Amikacin-heszperidin-foszfát (amikacin ■ 2 heszperidin-foszfát)

Olvadáspont: 226-229 °C (bomlik)

6. Tobramicin-heszperidin-foszfát (tobramicin • 2,5 heszperidin-foszfát)

Olvadáspont: 228 °C (bomlik)

7. Dibekacin-heszperidin-foszfát (dibekacin • 2,5 heszperidin-foszfát Olvadáspont: 230 °C (bomlik)

8. Sztreptomicin-heszperidin-foszfát (sztreptomicin - heszperidin-foszfát Olvadáspont: 212-213 °C (bomlik)

9. példa

200 ml vízből és 7,07 g gentamicin-szulfátból készült oldathoz 20 °C-on, keverés közben 17,5 g (50 mmól) 6-hidroxi-4'-metoxi-flavanon-6-foszforsav-észter, 150 ml etanol és 1600 ml víz oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük és a 6-hidroxi-4'-metoxi-flavonon-6-foszforsav-észter gentamicin sóját kapjuk, melyet leszívatunk, vízzel mosunk és kálium-hidroxid fölött szárítunk.

Olvadáspont: 210-215 °C (zsugorodik 190 °C-on)

A következőkben az amino-glikozid-antibiotikumok heszperidin-foszfátjait tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására mutatunk be néhány példát :

A példa

Kapszulák

Kemény zselatin kapszulába önmagában ismeri módon 10 kg neomicin-heszperidin-foszfátot töltünk úgy, hogy minden egyes kapszula 165 mg neomicin-bázisnak megfelelő hatóanyagot tartalmazzon.

B példa

Ampullák

1 kg gentamicin-heszperidin-foszfátot finom porrá őriünk, majd a mikrokristályos port 30 1 szezámolajban szuszpendáltatjuk. A szuszpenziót ampullákba töltjük és steril körülmények között lezárjuk. Minden egyes ampulla 10 (40, 80, 120) mg gentamicin-bázisnak megfelelő hatóanyagot tartalmaz.

C példa

Implantátumok

1,54 g finom porrá őrölt gentamicin-heszperidinfoszfátot (megfelel 0,2 g gentamícinnek) összekeverünk 8,5 g szilikonkaucsuk-monomerrel. (Medical Grade Silastic 382, Dow Corning), majd elkeverjük 2 csepp polimerizációs katalizátorral. A keverékből 20 mm átmérőjű, 1 mm vastag lapokat formálunk. Minden lap 6 mg gentamicin-bázist tartalmaz.

D példa

Fibrin-antibiotikum-gél

1 ml aprotinin-kalcium-klorid oldatban (kereskedelmi készítmény; 3000 KIE/ml áprotinin 40mmól/l kalcium-kloridban). 4 NIH egységnyi trombint (kereskedelmi készítmény) feloldunk, az oldatot 37 °C-ra melegítjük, majd 20 mg gentamicin-bázisnak megfelelő gentamicin-heszperidinfoszfátot adunk hozzá, ezt követően az oldathoz vele azonos mennyiségű, előzőleg 37 °C-ra melegített „Fibrinkleber”-t (kereskedelmi készítmény; emberi vérplazmából hideg kicsapatással állítják elő; -18°C-on tárolják; Imi oldat átlagosan 90 mg trombin által kicsapható proteint tartalmaz, az oldat összfehérje tartalma kb. 10 s%; a tervezett felhasználási ideje előtt 20-30 perccel felolvasztjuk) keverünk. A keveréket rozsdamentes acélhengerekben (belső átmérő 6 mm, magasság 10 mm) keményedni hagyjuk (1 ml 3 hengerre). A kialakult gél rudacskákat a formából kitoljuk.

Annak bizonyítására, hogy az amino-glikozid antibiotikumok sói valóban lassan szabadulnak fel az ismert szulfátoknál, az alábbi in vitro kísérletet végeztük. 4 NIH-egységnyi trombint feloldunk

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5