189138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-glikozid-antibiotikumok, új nehezen oldódó sóinak előállítására
1 189 í 38 2 A találmány tárgya eljárás amino-glikozid-antibiotikumok nehezen oldódó sóinak előállítására. Az amino-glikozid-antibiotikumokat, pl. a gentamicint vagy tobramicint általában a vízben könynyen oldódó szulfát sóik alakjában alkalmazzák. E sókból az antibiotikum gyorsan felszabadul és a testben szétoszlik. E viselkedés bizonyos esetekben hátrányos, így pl. olyankor amikor egy lokális, elhatárolt fertőzést kell leküzdeni. Ilyen esetekben nehezebben oldódó sókra van szükség, amelyekből az antibiotikum lassabban válik szabaddá, s ezért e sók képesek bizonyos késleltetett hatást kifejteni. Az irodalomból ismert néhány nehezen oldódó amino-glikozid-antibiotikum só. Ilyenek például a 3 091 572. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett nehezen oldódó gentamicin-sók (pl. a legalább 8 szénatomot tartalmazó zsírsavakkal, így laurinsavval, sztearinsavval, palmitinsavval vagy olajsavval, aralkán-savakkal, így fenil-vajsawal, aril-karbonsavakkal, így naftalin-1-karbonsavval, kénsavakkal és szulfonsavakkal, így lauril-kénsavval és dodecil-benzol-szulfonsavval alkotott sók). Bebizonyosodott, hogy e savak alkalmazásakor bizonyos hátrányok mutatkoznak. Ezek között említjük viasszerü, kifejezetten hidrofób tulajdonságukat, ami megnehezíti galénuszi feldolgozásukat. A találmány szerinti eljárás célja, hogy olyan antibiotikum-sókat állítsunk elő, amelyek nehezen oldódnak, és nem, vagy csak csekély mértékben mutatják az ismert antibiotikum-sók hátrányos sajátságait. A feladatot új sók előállításával oldottuk meg. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az antibiotikumok lassúbb felszabadulása érhető el, ha a megnevezett szulfátok, vagy más könnyen oldódó sók helyett az antibiotikumok nehezen oldódó flavanoid-foszfátjait, főként a heszperidinfoszfátjait alkalmazzuk. E felismerés alapján a feladatot a találmány értelmében olyan eljárás segítségével oldottuk meg, amelynek során az amino-glikozid-antibiotikumok flavanoid-foszfátjait, főként heszperidin-foszfátjait állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított sók anion-komponenseiként alkalmasak a hidroxi-flavanoidok, pl. hidroxi-flavánok, -flavénok, -flavanonok, -flavonok vagy -flavilium-sók savanyú foszforsav észterei. Előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított flavanon- és flavon-származékok. A hidroxi-flavanoidok tartalmazhatnak egy vagy több, így 1,2,3,4,5,6 vagy 7, előnyösen 1,2,3 vagy 4 hidroxílcsoportot, mely hidroxilcsoport(ok) előnyösen fenolos, de alkoholos karakterű(ek) is lehet(nek). Általában a flaván-rendszer 3,5, 6,7,3' és/ vagy 4' helyzetében vannak, kapcsolódhatnak azonban a 4,8,2',5' vagy 6 helyzetekhez is. Előnyösek a 3' és 5 helyzetek. Egy vagy több hidroxilcsoport foszforsavval észterezett lehet. így pl. a heszperidin 3'- és 5-mono-foszforsav-észtere, valamint 3', 5-difoszforsav-észtere használható fel sóképző alkotórészként. A továbbiakban a „heszperidinfoszforsav” kifejezés a 3', 5-difoszforsay észterre vonatkozik, a „heszperidin-foszfát” megjelölés pedig az abból képzett sót jelenti. A találmány szerinti eljárásnál használt flavanoid-foszforsavak a foszforsavval észterezett vagy szabad hidroxilcsoportok mellett további szubsztituenseket is tartalmazhatnak, pl. éterezett hidroxilcsoportokat, így előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-, főként metoxicsoportokat (szokásosan legfeljebb hármat, előnyösen azonban egyet; főként a 4' helyzetben, de lehet a 3, 3', 5,6 és/vagy 7 helyzetben is), továbbá főként glikozidezett hidroxilcsoportokat. Ezeket mono-, di-, tri- vagy tetraszacharidekkel glikozidezhetjük. Á glikozid komponensek előnyösen monoszacharidok, így D-glukóz, továbbá D-galaktóz, D-glukuronsav, D-galakturonsav, D-xilóz, D-apióz, L-ramnóz és L-arabinóz, valamint diszacharidok, így ramnozil-glukózok, különösen előnyös a rutinóz és a neoheszperidóz, továbbá pl. a rungióz, robinobióz, szoforóz, gentiobióz, apiobióz, vicianóz, szambubióz, primveróz vagy latiróz. A glikozidezett hidroxilcsoportok előnyösen a 7 és/vagy 3 helyzetben vannak; rendszerint a flavonoid-foszforsav molekulákban kettő, előnyösen pedig egy glikozidezett hidroxilcsoport található. További lehetséges szubsztituensek (rendszerint legfeljebb három, előnyösen csupán egy) pl- a következők: 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, 1-4 szénatomos hidroxi-alkoxi-csoport, előnyösen 2-hidróxi-etoxicsoport. A találmány szerinti eljárásnál többek között az alább felsorolt flavanoid-foszfátok használhatók: hidroxi-flavanok savanyú foszforsavas észterei, így 6-hidroxi-4'-metoxi-flaván, 6-hidroxi-3,4'-dimetoxi-flaván, 6-hidroxi-4'-metoxi-3-metil-flaván, katechin [( + )-3,3',-4',5,7-pentahidroxi-flaván], leukocianidol (3,3',4,4',5,7-hexahidroxi-flaván), és ezek glikozid-származékai, így 2,3,3',4,4',5,7-heptahidroxi-flaván-glikozid; hidroxi-flavanonok, mint liquiritigenil (4',7-dihidroxi-flavanon), pinocembrin (dihidrokrizin, 5,7-dihidroxi-flavanon), naringenin (4',5,7-trihidroxi-flava.non), eriodiktiol (3',4',5,7- tatrahidroxi-flavanon), dihidroquercetin (taxifolin, 3,3',4',5,7-pentahidroxi-flavanon), 6-hidroxi-4'metoxi-flavanon, szakuranetin (4',5-dihidroxi-7- metoxi-flavanon), izoszakuranetin (5,7-dihidroxi- 4'-metoxi-flavanon), heszperitin (3',5,7-trihidroxi- 4'-metoxi-flavanon), szilibinin (2-[transz-2-/4- hidroxi-3-metoxi-fenil/-3-hidroximetil-1,4-benzo- . dioxan-6-il]-3,5,7-trihidroxi-kromán-4-on), és ezek glikozid-származékai, így pinocembrin-7-nitinozid, szarotanozid (pinocembrin-7-neoheszperidozid), szalipurpozid (naríngenin-5-glikozid), prunin (naringenin-7-glikozid), narirutin (naringenin-7- neoheszperidozid), eriodiktin (eriodiktiol-7- -ramnozid), eriocitrin (eriodiktiol-7-rutinozid), eriodiktiol-7-neoheszperidozid, didimin (izoszakuranetin-7-rutinozid), poncirin (izoszakuranetin-7- neoheszperidozid), perszikozid (heszperitin-glikozid), heszperidin (heszperitin-7-rutinozid), neoheszperidin (heszperetin-7-neoheszperidozid; hidroxi-flavonok, így kriszin (5,7-dihidroxi-flavon), primetin (5,8-dihidroxi-flavon), galangin (3,5,7-trihidroxi-flavon), baikalein (5,6,7-trihidroxi-flavon), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
