189127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az arginin-vazopresszin antidiuretikus és/vagy vazopresszor hatását antagonizáló új oktapeptidszármazékok előállítására
1 .189 127 2 A találmány tárgya eljárás olyan új peptidek előállítására, amelyek antagonizálják az argininvazopresszin in vivo (az élő szervezetben megmutatkozó) antidiuretikus (a diurézist, más szóval a vízhajtást gátló) és/vagy vazopresszor (érszűkítő) hatását (más szóval az arginin-vazopresszin említett hatásaival ellentétesen hatnak). Az arginin-vazopresszin, más néven antidiuretikus hormon (rövidítése: ADH) in vivo antidiuretikus és/vagy vazopresszor hatását antagonizáló, klinikailag alkalmazható, szintetikus vegyületek keresése során a neurohipofízisben (az agyalapi mirigy hátsó lebenyében) található két peptid, az oxitocin és vazopresszin többszáz analógját állították elő, és elvégezték ezek farmakológiai vizsgálatát is. Az antidiuretikus hormon in vivo vazopresszor hatását hatékonyan antagonizáló analógokat írtak le az alábbi szerzők: Dyckes és munkatársai, J. Med. Chem. 17 (1974), 250; Manning és munkatársai, J. Med. Chem. 20 (1977) , 1228; Bankowski és munkatársai, J. Med. Chem. 21 (1978) , 850; Kruszynski és munkatársai, J. Med. Chem. 23 (1980), 364 és Lowbridge és munkatársai, J. Med. Chem. 21 (1978); 313; e közleményekre itt utalunk. Kruszynski és munkatársai leírták, hogy az [l-(ßmerkapto-ß,ß-ciklopentametil0npropionsav), 2-(0- metil)-tirozin]-arginin-vazopresszin és az [l-(ßmerkapto-ß,ß-cikIopentametilönpropionsav)-arginin]-vazopresszin hatékony vazopresszor-antagonisták, és emellett igen csekély az antidiuretikus hatásuk. Manning és munkatársai (1977) leírták az [1-dezaminopenicillamin, 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin előállítását, Lowbridge és munkatársai pedig az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentameti^npropionsav), 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin előállítását. E két vegyület gyenge antidiuretikus hatással rendelkezik, és hatékonyan antagonizálják az arginin-vazopresszin érszűkítő hatását. A vazopresszinnek és oxitocinnak az antidiuretikus hormon hatását antagonizáló analógjait írták le az alábbi szerzők: Chan és munkatársai, Science, 161 (1968), 280 és J. Pharmacol. Exp. Then, 174 (1970), 541, továbbá 196 (1976), 746; Nestor és munkatársai, J. Med. Chem., 18 (1975), 1022 és Larsson és munkatársai, J. Med. Chem., 21 (1978), 746, e közleményekre itt utalunk. A leírt vegyületek közül egyiket sem lehetett farmakológiailag vagy klinikailag az antidiuretikus hatás antagonistájaként alkalmazni. Sawyer és munkatársai [Science, 212 (1981), 49], valamint Manning és munkatársai [J. Med. Chem., 24 (1981), 701] leírták olyan vazopresszin-analóg előállítását és vizsgálatát, amelyekben a 2-es helyzetben éteresített tirozint, a 4-es helyzetben valint és a 8-as helyzetben D- vagy L-arginint tartalmaznak, e vegyületek in vivo antagonizálják az antidiuretikus hormon hatását, e közleményekre itt utalunk. Szintetikus vazopresszin-analógokat írtak le az alábbi amerikai szabadalmi leírásokban: 3 371 080 Boissonnas és munkatársai, 3 415 805 Siedel és munkatársai, 3 418 307 Boissonnas és munkatársai, 3 454 549 Boissonnas és munkatársai, 3 497 491 Zaoral, 4 148 787 Mulder és munkatársai. Ezek közül a 3 371 080 számú amerikai szabadalmi leírásban Boissonnas és munkatársai leírták, hogy a 2-fenil-alanin-8-ornitin-vazopresszinnek a természetes vazopresszinekkel azonos erősségű érszűkítő hatása van, viszont antidiuretikus hatása csekély. Az említett többi szabadalmi leírás olyan szintetikus vazopresszin-analógok előállítását ismerteti, amelyeknek erős vagy viszonylag specifikus antidiuretikus hatásuk van. Az oxitocin szintetikus analógjainak előállítását ismerteti Manning a 3 691 147 számú és a 3 700 652 számú amerikai szabadalmi leírásokban. Nyilvánvaló tehát, hogy szükség van az argininvazopresszin antidiuretikus hatását farmakológiailag és klinikailag hatékonyan antagonizáló szerekre. Célkitűzésünk az volt, hogy az antidiuretikus hormon antidiuretikus hatását in vivo körülmények között antagonizáló hatóanyagokat keressünk. További célunk az volt, hogy az antidiuretikus hormon érszükítő hatását antagonizáló szereket keressünk, amelyeknek antidiuretikus hatása csekély. A találmány tárgya eljárás az antidiuretikus hormon antidiuretikus hatását antagonizáló új vegyületek előállítására, e vegyületek az (I) általános képlettel, ahol X' jelentése metil-, etil-, n-propil-, izopropilvagy butilcsoport; a tirozin D- vagy L-konfigurációjú; W jelentése L-Pro és Z jelentése L- vagy D-Arg, jellemezhetjük. A találmány tárgya továbbá az arginin-vazopresszin antidiuretikus hatását antagonizáló, (II) általános képletű, ahol X jelentése D-Phe, D-Val, D-Leu, D-Ile, D-Arg, és Z jelentése D- vagy L-Arg, vegyületek előállítására. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az antidiuretikus hormon in vivo hatásának antagonizálására, oly módon, hogy valamely állatot a találmány szerinti, fent említett vegyületek valamelyikének az antidiuretikus hormon antidiuretikus hatásának antagonizálásához szükséges mennyiségével kezelünk, mégpedig oly módon, hogy a hatóanyagot valamely élettanilag és gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal keverve adjuk be. A találmány tárgya továbbá eljárás az antidiuretikus hormon vazopresszor hatását antagonizáló, (III) általános képletű, ahol X' jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és Z jelentése L- vagy D-Arg, vegyületek előállítására. E vegyületeket arra használhatjuk, hogy a kezelt állatban a vazopresszor hormon érszükítő hatását in vivo körülmények között antagonizáljuk. A leíráshoz csatolt rajzok magyarázata: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 i
