189124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillánsav-klór-metil-észterek előállítására
1 189 124 2 máz arra nézve, hogy penicillánsav-szulfon-halogénetil-észtereket különböző ß-laktämväzas antibiotikumokkal olyan termékekké lehet kapcsolni, amelyek in vivo körülmények között baktériumellenes hatást mutatnak azáltal, hogy a szervezetben felszívódnak, majd elhidrolizálnak, és így a hidrolízis eredményeképpen a vérben és a szövetekben a penicillánsav-szulfon és a p-laktámvázas antibiotikum magas koncentrációja alakul ki. Ezenkívül az említett nagy-britanniai bejelentés azt is leírja, hogyan lehet a penicillánsav-szulfon és a (l-laktámvázas antibiotikum kapcsolásával kapott termékeket alkamazni. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Az NMR-spektrumokat deutero-kloroformban (CDC13), perdeutero-dimetílszulfoxidban (DMSO-d6) vagy deutérium-oxidban (D20) vagy más, a példákban megadott oldószerekben, 60 MHz-nél vettük fel. A csúcsok kémiai eltolódás-értékeit ppm-egységekben adjuk meg tetrametil-szilánra vagy 2,2-dimetil-2-szilapentán-5- szulfonsav-nátrium-sóra vonatkoztatva. A csúcsok alakjára nézve az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk: s: színgulett, d: dublett, t: triplett, q: kvartett, m: multiplett. I. példa 6-( 2,2~Dimetil-5-oxo~4~fenil-I~imidazolidinil ) - penicillánsav-klórmetil-észter 1,56 g 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-feniI-I-imidazoIidínil)-penicillánsav [J. Org. Chem., 31, 897 (1966)] 20 ml diklór-metán és 20 ml víz kétfázisú elegyével készült szuszpenziójának pH-ját tetrabutil-ammónium-hidroxiddal 8,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk és a vizes részt kétszer 20 ml diklórmetánnal mossuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,3 g habos anyagot kapunk. A fenti bekezdésben leírt módon kapott tetrabutil-ammónium-sót hozzáadjuk 15 ml klór-jódmetánhoz, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet 100 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 másodpercenként 14 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 195-230. frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 440 mg kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1,5 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,72 (s, 3H), 4,58 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,73 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), és 7,2-7,6 (m, 5H) ppm. 2. példa 6-(alfa-Antino-fenil-acetamida)-penicillánsavklórmetil-észter 4,03 g 6-(a!fa-amino-fenil-acetamido)-penicillánsav-trihídrát 30 ml diklór-metán és 30 ml víz kétfázisú elegyével készült szuszpenziójának pH-ját tetrabutü-ammónium-hidroxiddal 8,5-re állítjuk, A diklór-metános részt elválasztjuk és a vizes részt kétsze~ 30 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk Ily módon 6,0 g kívánt tetrabutil-ammónium-sct kapunk. 5,3 g, a fenti bekezdésben leirt módon kapott sót hozzáadunk 35 mi klór-jód-metánhoz, és a reakcióelegyft 3 órán ál szobahőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet 200 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk, és 0,8 percenként 10 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 115-139. frakciókat egyesitjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módun habos anyagot kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,6-3,2 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 5,3-5,8 (m, 3H), 5,7 (dd, 2H), 7,3 (s, 5H) és 7,9 (d, 1H) ppm. A fent leírt módon eljárva, és 6-(alfa-amino-phidioxi-fenil-acetamido)-penicillánsav-tetrametilamtr ónium-sójából kiindulva állítjuk elő a 6-(a!faamino-p-hidroxi-feníl-acetamido)-penicillánsavklór netii-észtert. 3. példa 6 (alfa-Azido-Jénil-acclainido) -peniciHémsavklórmetil-észter 3 97 g 6-(alfa-azido-fenil-acetamido)-penicillánsav- nátrium-só, 75 ml etil-acetát és 35 ml víz elegyének pH-ját 6 n sósavval 1,7-re állítjuk. Utána a szerves részt elválasztjuk és a vizes részt kétszer 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etilace'átos részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk és az. oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk Ily módon 3.8 g habos anyagot kapunk. Ezt a desztillációs maradékot feloldjuk 50 ml diklórmetánban, és az oldathoz hozzáadunk 35 ml vizet, majd az elegy pH-ját 40°o-os, vizes tetrabutilammónium-hídroxid-oldattal 8.5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, a vizes részt kétszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 6,2 g kívánt tetrabutil-ammónium-sót kapunk. Egy mágneses keverővei felszerelt, ledugaszolt lombikban 6.2 g 6-(aIfa-azido-feni!-acelamido)peniciiiánsav-tetrabutil-ammónium-só és 35 ml klór-jód-metán elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet 40 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán ! : I térfogatarányú elegyét használjuk , 36 másodpercenként 12 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 34-68. frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledeszlilláljuk. Ily módon világossárga színű olaj formájában 4,05 g kívánt termékei kapunk. NMR-spektrum (CDC1,)'. 1,58 (s, 3H). 1,68 (s, 3H), 4,45 (s, 1H). 5,1 (s, IH). 5.5 5.9 (ddm. 4H). 7,2 (d, IH) és 7.4 (s, 5H) ppm. A fenti 1-3. példákban leírtak szerint eljárva, es klór-jód-metán helyett bróm-jód-metánt használva i gyancsak a megfelelő klórmetil-észterekhez jutunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
